JBC | 应征/王洪枫/谭建业团队合作发现氧化修饰调控tau蛋白凝聚并促进神经退行性疾病病理形成的机制

微管结合蛋白 t au 参与多种神经退行性疾病的病理进程， 是 阿尔茨海默病（ Alzheimer ’ s diseas e ， AD ）、 额颞叶痴呆 （ frontotemporal dementia ， FTD ） 等疾病特征性病理结构神经原纤维缠结的主要组成成分【1】。 近年研究表明， 与 FUS 、 TDP-43 等神经退行性疾病相关蛋白类似， tau 蛋白 在体外和细胞内皆会通 过相分离 过程 形 成 tau 凝聚体 ，并且 tau 蛋 白的“液-固相变” 与 神经原纤维缠结的形成 密切相关【2, 3】， 但是 病理和压力环境下 tau 蛋白 的 相分离 和相变异常如何参与 神经退行性疾病 发病 的机制 仍 未 被 完全阐明 。

近日，苏州大学 应征 / 王洪枫 团队与澳门大学 谭建业 团队 在 Journal of Biological Chemistry 杂志上发表了题为 Oxidative modification alters tau condensation and promotes tau-associated cytoplasmic speckle formation 的文章。 该研究揭示了 氧化应激环境下 氧化修饰调控 tau 凝聚体的流动性及 tau 相关的细胞质无膜凝聚体 TACS 的形成。 通过 RING-Bait 技术可以选择性地靶向和清除异常 TACS 聚集体，为神经退行性疾病提供了新的治疗策略。

研究 团队 利用体外氧化修饰及相分离实验，观察到随着 tau 蛋白 291 和 322 半胱氨酸 位点 氧化修饰 水平 增加， 体外形成的 凝聚体体积减小、数量增加 、流动性降低 ， 并且氧化修饰会加剧 tau 蛋白形成纤维样聚集体。为了进一步在细胞内探究氧化修饰对 tau 蛋白相分离的影响， 研究团队 应用了 光遗传学工具 Opto -tau ，实时观察活细胞内 tau 蛋白的动态 凝聚 过程，发现氧化修饰会减缓 tau 凝聚体的消散。

既往 研究报道， 在 AD 和 FTD 患者的大脑中， 细胞核无膜凝聚体 nuclear speckle 的部分 蛋白 会 错误定位 到 细胞质 与 tau 形成共 聚集体【4, 5】。 研究团队 将这种含有 tau 和 nuclear speckle 相关 蛋白的 新型无膜凝聚体 命名为 tau-associated cytoplasmic speckle （ TACS ） ，并且发现多种氧 化应激 处理 均 会促进 nuclear speckle 蛋白 SRRM2 和 SRSF 2 出核并 与 tau 共聚集 形成 TACS 。

为更好地了解 tau 蛋白氧化修饰 介 导的 nuclear speckle 相关蛋白细胞质易位对 AD 病理过程的影响，该团队利用 3×Tg AD 小鼠脑裂解 液 结合 多次氧化应激刺激处理细胞， 模拟慢性和间歇性 AD 致病过 程 ，观察到 tau 蛋白氧化失活突变体能显著降低 SRSF2 的细胞质易位和聚集体的播散速度，并延缓该病理模型造成的细胞死亡。 根据 之前研究报道， 由靶向 tau 聚集体的 0N4R tau P301S 作为“诱饵”和 E3 连接酶 TRIM21 的 RING 结构 域组成 的 RING-Bait 工具可以特异性 地清除 tau 异常聚集体，从而 减缓 AD 中的 tau 病理 进程【6】。 研 究 团队 发现 RING-Bait 工具同样可以 阻止 SRSF2 细胞质易位 并 降解 氧化应激 诱导 的 TACS 聚集体 。

综上， 该研究 发现 了 氧化应激 介 导的氧化修饰对 tau 凝聚和 TACS 形成的影响，并 为靶向 清除 TACS 干预神经退行性疾病提供了理论基础和实验依据 。

苏州大学应征教授 、 王洪枫教授及澳门大学谭建业副教授为 论文的共同 通讯作者 ；应征教授课题组的博士后 孙杉 、 已毕业 硕士 研究生 杨博钧及澳门大学 博士 研究 生 陈思倩为论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02237-4/fulltext

制版人：十一

参考文献

1. Orr, M.E., A.C. Sullivan, and B. Frost, A Brief Overview of Tauopathy: Causes, Consequences, and Therapeutic Strategies.Trends Pharmacol Sci, 2017. 38 (7): p. 637-648.

2. Wang, Y. and E. Mandelkow, Tau in physiology and pathology.Nat Rev Neurosci, 2016. 17 (1): p. 5-21.

3. Boyko, S. and W.K. Surewicz, Tau liquid-liquid phase separation in neurodegenerative diseases.Trends Cell Biol, 2022. 32 (7): p. 611-623.

4. Lester, E., et al., Tau aggregates are RNA-protein assemblies that mislocalize multiple nuclear speckle components.Neuron, 2021. 109 (10): p. 1675-1691.e9.

5. McMillan, P.J., et al., Pathological tau drives ectopic nuclear speckle scaffold protein SRRM2 accumulation in neuron cytoplasm in Alzheimer's disease.Acta Neuropathol Commun, 2021. 9 (1): p. 117.

6. Miller, L.V.C., et al., Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function.Cell, 2024. 187 (21): p. 5967-5980.e17.

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（*排名不分先后）

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