OL：三硫自由基阴离子（S3•⁻）促进的烯丙基偕二氟亚甲基类化合物的脱氟三硫化−环化反应：通过C−F和C−H键官能团化与单质硫的反应

论文信息

Photocatalytic Functionalization of Perfluoroalkyl Alkenyl Iodides via Vinyl Radicals: Synthesis of Perfluoroalkylated Naphthalenes

Org. Lett. (2026) 28 (18): 5810–5815.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01318

作者： 张醴丹、 王潇、 马琴、 朱 浩宁、 葛丹华、马孟涛

通讯作者：沈志良教授，褚雪强副教授

背景

二硫键是天然产物、生物分子和功能材料中普遍存在的结构单元。环状二硫化物，尤其是1,2-二硫代环戊烯-3-硫酮（D3Ts, 图1，A），已成为一类重要的有机硫杂环化合物，具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗氧化、化疗、抗血栓和辐射防护等作用。因此，开发简便直接的合成路线，从易得的起始原料高效制备富硫的1,2-二硫代环戊烯类化合物，已引起了广泛关注。基于此，结合相关研究基础，本文开发了一种自由基-极性交叉策略，用于烯丙位偕二氟亚甲基化合物与单质硫的脱氟三硫化环化反应，该过程包括临时的[3+3]-脱氟环化、开环S-S键断裂和分子内再环化（图1，D）。

图1. 1,2-二硫代环戊烯-3-硫酮（D3T）衍生物及其合成路线

概述

近日，南京工业大学沈志良与褚雪强团队开发了一种烯丙位偕二氟亚甲基化合物与单质硫的脱氟三硫化环化反应。该反应通过连续的多官能团化过程实现C(sp³)-F键和C(sp²)/C(sp³)-H键的转化，实现了结构重要的1,2-二硫代环戊烯-3-硫酮类化合物的合成。还实现了利胆药茴三硫的一锅法合成，所得产物可作为通用构建模块，用于制备其他有重要价值的杂环骨架。

图2. 三硫自由基阴离子（S₃•―）促进的烯丙基偕二氟亚甲基类化合物的脱氟三硫化−环化反应：1,2-二硫代环戊烯-3-硫酮类化合物的合成

图文解析

当与偕二氟亚甲基底物4a（图3，A）和烯丙位偕二氯亚甲基类底物4b（图3，B）进行对比时，末端偕二氟亚甲基单元在该脱氟三硫化环化反应中的重要性及其独特效应变得尤为明显。前者（4a）反应得到的是复杂混合物，而后者（4b）仅以47%的收率得到目标产物。

随后，对不同类型的三氟甲基烯烃的反应特性进行了研究（图3，C）。（E）-（3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基）苯4c以37%的收率得到目标产物3ea，而末端型底物4d则没有产物生成，且回收了超过90%的起始原料。这表明，不仅卤代烷基的类型会影响该转化，其位置同样至关重要。此外，（E）-4,4,4-三氟-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮4e以20%的收率得到产物5ea，进一步证实了上述结论。

该策略的优势通过产物3aa在2 mmol规模下的放大合成得到了验证——该反应在分离收率和反应选择性方面均未出现明显下降（收率75%；图3，D）。此外，所得1,2-二硫代环戊烯-3-硫酮3aa可衍生化为其他有价值的杂环结构，例如成功制备了吡唑6a（收率44%）、3H-1,2-二硫代环戊烯-3-酮肟6b（收率92%）、异噻唑-3(2H)-硫酮6c（收率53%）以及2-(1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-(对甲苯基)乙烷-1-硫酮6d（收率54%）（图3，E）。

图3. 反应适用性研究

图4. 反应机理研究

自由基捕获实验表明（见图3E），加入TEMPO后反应完全被抑制 ， 证实了自由基中间体的参与（ 图 4，A） 。 我们推测，三硫自由基阴离子（S₃•―）可能由S₈ 与K₃ PO₄ 在DMF中原位生成，伴随着溶液特征性的深蓝色出现（ 图 4，B）。通过拉曼光谱得到了进一步验证。S₃•―的对称S-S伸缩振动峰（ υ₁ = 533 cm⁻¹）在2 υ₁ = 1123 cm⁻¹和3 υ₁ = 1686 cm⁻¹处表现出清晰的高阶倍频峰（ 图 4，C，左）。与该观察一致，紫外-可见光谱显示S₃•―在约550–700 nm波长处具有宽吸收带（ 图 4，C，右）。

总结

本文开发了一种烯丙位偕二氟亚甲基化合物与单质硫的脱氟三硫化环化反应，该反应通过连续的多官能团化过程实现了C(sp³)-F键和C(sp²)/C(sp³)-H键的转化，且反应条件无需过渡金属参与。以中等至良好的收率合成了多种结构重要的1,2-二硫代环戊烯-3-硫酮类化合物，并表现出优异的官能团耐受性。

该反应的成功归因于硫的双重作用：它不仅作为多用途硫化试剂构建C-S/C=S键，还通过原位生成高反应活性的三硫自由基阴离子，充当脱氟促进剂。该反应经由自由基-极性交叉过程进行，涉及自由基加成、还原性β-氟消除、脱氟环化、双键迁移、S-S键断裂、再环化等多个步骤。通过与其他烯丙位卤代烷基烯烃的反应性能对比，首次发现了偕二氟亚甲基对底物反应活性的独特影响。

此外，该方法还实现了利胆药茴三硫的一锅法合成，所得产物可作为通用构建模块，用于制备其他有重要价值的杂环骨架。

相关论文发表在期刊Org. Lett.上，南京工业大学硕士研究生张醴丹为文章第一作者，沈志良教授和褚雪强副教授为通讯作者。

通讯作者简介

沈志良教授简介

主要从事金属有机试剂（特别是有机铟金属试剂）的制备及应用、绿色有机化学反应的开发、含氟杂环化合物的合成、过渡金属催化的交叉偶联反应、以及生物信息素的开发等方面的研究。入选2019年联合国“国际化学元素周期表年”49号金属元素铟的代言人(中国化学会)、获2022年德国Thieme出版社颁发的Thieme Chemistry Journals Award学术奖，以及2025年“全球前2%顶尖科学家榜单”（斯坦福大学及Elsevier出版社）。担任Chinese Journal of Chemistry（中国化学）编委以及Chinese Chemical Letters（中国化学快报）编委会委员。迄今为止共发表论文160余篇，其中以第一作者或通讯作者身份在Chemical Reviews, Chemical Society Reviews, Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition等SCI期刊上发表论文140余篇。所发表论文被引用4200余次，5篇论文引用超过100次，H因子35。

https://www.x-mol.com/groups/shen_zhiliang

褚雪强副教授简介

褚雪强，副教授在多氟和全氟烷基化合物（PFASs）的多重C(sp³)-F键官能化反应研究方面取得了具有重要影响力的原创性研究成果，先后在国内外有影响的学术刊物，如Chemical Reviews, Chem, Nature Communication, Advanced Science, JACS Au, ACS Catalysis, Chemical Science, Organic Letters, Green Chemistry等上公开发表论文近百篇，其中以第一作者或通讯作者身份公开发表超百篇论文，包含ESI热点论文1篇，ESI高被引论文5篇，一篇入选2022 Green Chemistry Hot Articles论文，一篇论文曾被ACS Catalysis主编选为ACS Editors' Choice，H-index 31，多篇论文被CCL，RSC、Frontiers Journals、Organic Chemistry Portal、X-MOL、CBG、化学加、科研云等作为亮点进行报道和评述。主持国家自然科学基金项目、江苏省自然科学基金项目、甘肃省科技基金项目等5项，参与撰写书章节1章，已申请或授权的专利四十多项。目前为Journal of the American Chemical Society,Angewandte Chemie International Edition,Fundamental Research, Organic Letters, Chemical Communication等期刊审稿人，《Molecules》期刊客座编辑，教育部学位中心评审专家，南京市科技局项目评审专家，中国化学会会员，江苏省对外科学技术促进会会员，曾获江苏省科协青年会员（化学化工领域）创新创业大赛一等奖。入选江苏省青年智库优选计划，2023-2025入选全球前2%顶尖科学家年度榜单（World's Top 2% Scientists）。

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