IF=81.2！中国药科大学徐晓莉/尤启冬/肖易倍团队发现分子胶诱导STING异常寡聚化抑制自身炎症疾病

天然免疫通路的异常激活与多种自身炎症性疾病的发生发展密切相关，其中cGAS-STING通路作为关键的核酸感知轴，其过度活化已被证实是Aicardi-Goutières综合征（AGS）、系统性红斑狼疮（SLE）和皮肌炎（DM）等疾病的重要驱动因素。2026年8月4日，中国药科大学徐晓莉/尤启冬/肖易倍教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“A molecular glue induces aberrant STING oligomerization and inhibits autoinflammatory diseases”的研究论文，该研究报道了一类苯并呋喃衍生物作为分子胶能够诱导STING蛋白发生非常规的头对头二聚化，从而阻断其正常线性寡聚体的形成并抑制下游信号转导，为STING驱动的自身炎症性疾病提供了全新的治疗策略。

研究团队通过对内部化合物库进行荧光偏振筛选，获得了先导化合物DDO-6501，该化合物能够与STING的C端结构域结合并抑制IRF报告基因活性，半数抑制浓度为22.52微摩尔/升。在解析DDO-6501与STING CTD的共晶结构后（分辨率2.3埃），研究人员发现该化合物结合在两个STING原聚体α1螺旋、β2折叠片和β2-β3环区共同形成的疏水口袋中，苯并呋喃母核与两个H185残基形成π-π堆积相互作用。基于该结合模式进行的结构优化工作将苯环上的取代基更换为叔丁基，得到了活性显著提升的化合物DDO-6513，其抑制活性增强了约11倍，半数抑制浓度达到1.93微摩尔/升，等温滴定量热法测得的解离常数为151纳摩尔/升。共晶结构（分辨率1.7埃）进一步证实了该化合物以分子胶的形式桥接两个STING原聚体，这种头对头的组装方式与cGAMP诱导的侧对侧线性聚合物截然不同。

在功能验证实验中，研究团队通过非变性凝胶电泳和尺寸排阻色谱分析发现DDO-6513能够促进STING CTD形成高阶寡聚体，而cGAMP在相同条件下仅诱导其形成闭合二聚体。动态光散射和小角X射线散射实验也证实了DDO-6513处理后STING的粒径和回转半径均呈现剂量依赖性增加。在细胞水平上，免疫荧光显微成像显示DDO-6513诱导STING在内质网上形成点状聚集并抑制了cGAMP刺激下STING向高尔基体的转运。进一步研究表明DDO-6513阻断了TBK1向STING的招募，并剂量依赖性地抑制了TBK1和IRF3的磷酸化以及IRF3的二聚化和入核，同时并未影响MAVS或TLR4依赖的天然免疫通路。转录组学分析也证实了DDO-6513对干扰素基因特征和免疫应答相关基因的广泛抑制效应。这些数据共同表明DDO-6513作为分子胶将STING锁定在一种非活性的异常寡聚化状态，从而阻断了信号传导所需的线性聚合物形成。

研究团队进一步评估了该分子胶对患者来源样本的治疗潜力。DDO-6513处理能够显著降低AGS患者（携带TREX1突变）、10例DM患者和30例SLE患者外周血单核细胞中干扰素刺激基因和肿瘤坏死因子α的表达水平，其中DM患者的炎症因子水平最高且对药物响应最为显著。在STING功能获得性突变（SAVI相关突变N154S、V155M、G166E、C206Y、R281Q和R284G）转染的HEK293T细胞中，DDO-6513同样有效抑制了IFNB1和CXCL10的表达以及TBK1/IRF3的磷酸化。由于DDO-6513对小鼠STING的结合位点氨基酸（H185L和T181M）存在差异，该化合物在小鼠细胞中几乎无活性。为了克服这一种属特异性障碍，研究团队构建了人源化STING转基因小鼠（C57BL/6JSTING-Hu）。在该小鼠模型中，DDO-6513腹腔注射给药能够有效抑制STING激动剂SR-717诱导的干扰素β分泌和多种炎症指标。在此基础上进一步优化得到的候选化合物DDO-7432（含三氟甲氧基取代，半数抑制浓度1.37微摩尔/升）表现出更优的口服生物利用度和药代动力学性质。在C57BL/6JSTING-Hu肌炎模型中，灌胃给予DDO-7432（60毫克/公斤）能够显著降低肌肉组织中Mx1、Isg15、Il6和Tnfα的表达以及巨噬细胞标志物F4/80的水平，其疗效明显优于共价抑制剂H151和CDN口袋抑制剂SN-011。该研究揭示了通过分子胶诱导蛋白质异常寡聚化来干预信号转导的可行性，为靶向寡聚化依赖的蛋白靶点提供了新的药物设计思路。

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