Nat Cell Biol | 一个酶连接两种命运：易聪/朱贵欣/孙启明团队发现肿瘤兼顾生长与存活的“代谢-自噬检查点”

细胞既要生长，也要生存。环境适宜时，细胞需要保持活跃代谢，不断获取能量、合成物质并完成增殖；遭遇饥饿、缺氧或损伤时，细胞则必须及时切换策略，启动自噬，回收内部资源、清除受损成分，以渡过生存危机。然而，推动细胞生长的代谢系统与维持细胞生存的自噬系统，究竟如何感知环境变化并实现协调切换，一直是细胞生物学领域的重要问题。

2026年7月29日，浙江大学医学院易聪/朱贵欣/孙启明团队在Nature Cell Biology在线发表题为The Glycolytic Enzyme PGAM1 Functions as a Metabolic–Autophagy Checkpoint to Coordinate Growth and Stress Tolerance的研究论文。该研究发现，经典糖酵解酶PGAM1不仅参与能量代谢，还能够直接控制自噬起始，成为连接细胞生长与应激存活的“代谢—自噬检查点”。 这一发现赋予了PGAM1一个超越传统代谢酶的新身份：它不仅帮助细胞“生产能量”，还参与决定细胞何时继续生长、何时转入生存模式。

一个代谢酶，如何决定细胞的两种状态？

自噬是细胞应对饥饿、缺氧和损伤的重要生存机制。通过形成自噬体，细胞包裹并降解受损蛋白和细胞器，将其中的物质重新用于能量供应和生物合成。然而，自噬并不是始终开启的。它必须在细胞真正面临压力时被准确启动。启动过晚，细胞可能无法承受持续损伤；启动失控，又可能破坏正常的生长秩序。因此，自噬何时开始，本质上是细胞对“继续生长还是优先存活”所作出的一次关键决策。

研究人员发现，PGAM1正处于这一决策的交汇点。在营养充足时，PGAM1发挥经典的糖酵解功能，为细胞提供能量和合成原料；而在营养缺乏时，PGAM1则转换角色，不再只是催化代谢反应，而是作为一个分子支架，将自噬膜供给系统与自噬起始复合物连接起来，启动自噬体形成。换言之，同一个PGAM1蛋白，可以帮助细胞完成两种生存策略之间的切换：环境良好时支持生长，环境恶化时保障存活。

PGAM1搭建自噬起始的关键“桥梁”

研究首先在酵母中发现，PGAM1同源蛋白Gpm1对于饥饿诱导的自噬至关重要。敲低Gpm1后，自噬过程受到明显阻断；但仅破坏Gpm1的糖酵解催化能力，并不会影响自噬发生。这说明，PGAM1调控自噬并不是代谢变化造成的间接结果，而是独立于其催化活性的另一项核心功能。进一步研究显示，PGAM1能够分别结合自噬蛋白Atg9和Atg14，将负责提供自噬膜来源的Atg9系统，与负责产生自噬起始信号的PI3K复合物Ⅰ组织在一起。如果缺少PGAM1，这两套系统虽然依然存在，却难以在正确的时间和位置有效协同，自噬体也就无法顺利形成。

研究还发现，在饥饿条件下，自噬起始激酶Atg1能够磷酸化Gpm1，增强其与Atg14的结合。也就是说，当细胞感受到营养压力时，上游应激信号会直接激活PGAM1的自噬功能，推动细胞从生长模式转向资源回收和压力适应模式。这一机制从酵母到哺乳动物高度保守。在人细胞中，ULK1同样能够磷酸化PGAM1，促进其连接ATG9A和ATG14，从而启动自噬。

图1 PGAM1作为“代谢—自噬检查点”协调细胞生长与应激存活的工作模型

肿瘤为什么既能快速生长，又能在逆境中存活？

这项研究更深层的意义，在于解释了肿瘤细胞如何同时满足两个看似矛盾的需求：既要持续快速增殖，又要承受恶劣的生存环境。肿瘤内部往往存在缺氧、营养不足、氧化应激以及治疗压力。肿瘤细胞一方面需要维持高水平代谢，为持续增殖提供能量和物质；另一方面又必须依赖自噬，在资源匮乏和损伤累积时维持生存。

PGAM1恰好将这两种能力集中在同一个分子上。研究发现，当PGAM1在肿瘤中高表达时，它不仅能够增强糖酵解能力，为肿瘤生长提供“动力”，还能够促进自噬启动，帮助肿瘤细胞获得抵御压力的“韧性”。而PGAM1已被报道在人类的30多种恶性肿瘤中高表达。功能分离实验进一步表明，PGAM1的糖酵解功能与自噬调控功能彼此独立，却共同促进肿瘤生长。无论破坏其代谢催化活性，还是单独阻断其自噬调控能力，都能显著抑制肿瘤进展；相反，增强PGAM1的自噬功能，则会加速肿瘤形成。因此，PGAM1并不只是传统意义上的“代谢癌基因”，更是一个被肿瘤细胞劫持的稳态控制节点：它一端连接代谢，为肿瘤提供生长动力；另一端连接自噬，为肿瘤提供生存韧性。

致癌突变不一定让代谢更快，也可能让细胞更“能活”

研究人员还发现，多种来源于临床肿瘤样本的PGAM1突变，并不会明显改变其糖酵解酶活性，却能够增强PGAM1与自噬机器的结合，提高自噬水平，并进一步促进肿瘤生长。这一结果改变了我们对肿瘤相关代谢酶突变的传统理解。过去，人们往往认为，代谢酶突变之所以推动肿瘤，是因为它们改变了代谢反应，使肿瘤细胞获得更多能量或合成原料。而这项研究提示，部分代谢酶突变的致癌作用，可能并不在于让代谢“跑得更快”，而在于让肿瘤细胞变得更耐受压力、更善于存活。代谢酶因此不再只是代谢通路中的“生产机器”，也可能直接进入细胞质量控制和命运决策系统，成为连接代谢状态与生存策略的关键调控者。

从抑制代谢酶，到同时切断肿瘤的“动力”与“韧性”

这一发现也为肿瘤治疗提供了新的思路。过去，针对PGAM1的药物开发主要集中于抑制其糖酵解催化活性。但本研究表明，即使PGAM1失去代谢酶活性，其自噬调控功能仍可能继续帮助肿瘤细胞抵抗压力。这意味着，仅仅抑制PGAM1的催化活性，可能不足以完全消除其促癌作用。未来，同时阻断其代谢与自噬两种功能，可能成为更加有效的治疗策略。

综上，该研究揭示了PGAM1作为保守“代谢—自噬检查点”的全新功能，将促进生长的糖酵解与维持存活的自噬整合在同一分子框架中。这一工作突破了“代谢酶主要通过催化反应影响肿瘤”的传统认识，揭示代谢酶可以直接参与细胞命运决策，也为理解肿瘤代谢重编程、自噬依赖和压力耐受之间的内在联系提供了新的理论框架。这项研究也提示：要真正削弱肿瘤，可能不仅需要切断其快速生长的“动力来源”，还需要同时瓦解其在逆境中持续存活的“韧性系统”。

浙江大学基础医学院博士生张毅，浙江大学医学院附属第四医院博士后赵鹏伟、梁航飞为论文共同第一作者；浙江大学医学院长聘副教授易聪为论文最后通讯作者，浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学“一带一路”国际医学院朱贵欣研究员、孙启明教授为共同通讯作者。浙江大学医学院刘伟教授、杨帆教授、冯钰教授，浙江大学生命科学研究院杨兵研究员，中国科学院上海有机化学研究所潘李锋教授，杭州师范大学刘水平教授，广州医科大学冯杜教授，南方科技大学万伟教授、赵燕教授，广州实验室丁彬彬研究员等为本研究作出了重要贡献。

https://www.nature.com/articles/s41556-026-02034-3

制版人： 十一

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