疫苗前沿 | Sci Adv：把肿瘤细胞变成“疫苗工厂”，上海交通大学杨选明团队通过一针改造让癌细胞自己教免疫系统识别所有抗原

癌症疫苗提供了一种有前景的策略，能够从头启动T细胞应答或增强现有应答，既可单独发挥作用，也可与T细胞调节疗法协同作用，以减轻肿瘤负担。癌症疫苗的临床开发面临诸多挑战，例如抗原覆盖范围有限、抗原呈递不足、免疫抑制性微环境以及个性化疫苗的可及性等问题。

2026年7月8日，上海交通大学杨选明独立通讯在Science Advances在线发表题为In vivo engineering tumor cells to a universal “all-in-one” cancer vaccine with full antigen spectrum的研究论文。

该研究通过共递送CIITA、NLRC5、CD80和IL-2，将肿瘤细胞重编程为抗原呈递细胞（APCs），开发了一种具有全面抗原谱覆盖的通用型“一体化”肿瘤细胞来源疫苗（UniCVac）。

这种重编程模拟了专职APC的表型，能够同时提供HLA-I类和HLA-II类抗原呈递、共刺激信号以及T细胞增殖信号。这些肿瘤来源的UniCVac可在体外不依赖APC直接激活CD4+和CD8+ T细胞。

此外，其共刺激和T细胞生长刺激能力使得CD4+和CD8+ T细胞的激活与增殖效果优于传统APC，且伴有PI3K-AKT信号通路的增强激活。单细胞转录组分析证实，UniCVac激活的T细胞与传统APC激活的T细胞在细胞亚型上具有相似性。

在小鼠模型中，UniCVac疫苗接种将肿瘤微环境从免疫抑制状态重新编程为免疫允许状态，在预防性和治疗性肿瘤模型中均诱导了强效的CD4+和CD8+ T细胞扩增，并在体内实现了肿瘤的完全消退。

作者的方法为开发具有全抗原谱覆盖能力且能直接激活CD4+和CD8+ T细胞的通用型癌症疫苗提供了平台，为与现有基于T细胞的癌症免疫疗法联合应用提供了潜在的可能性。

T细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥着核心作用。临床上获批的靶向T细胞的疗法，例如免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），已为癌症患者带来了显著的临床获益。

然而，仅有约20%至30%的癌症患者对抗PD-1免疫检查点抗体治疗产生应答。大多数无应答患者表现为“冷肿瘤”微环境，其特征是免疫细胞浸润有限以及免疫抑制成分增强。提高当前免疫检查点抑制剂的应答率是迫切的临床需求。

对靶向T细胞的免疫检查点抗体缺乏应答的主要原因之一是患者体内肿瘤抗原特异性T细胞数量不足。对于CAR-T细胞疗法而言，尽管在B细胞来源的癌症中实现了较高的完全缓解率，但其对实体瘤的疗效仍然有限，部分原因是缺乏长期持久性。因此，临床亟需能够扩增内源性肿瘤特异性T细胞以及外源性CAR-T细胞或T细胞受体（TCR）T细胞的策略。

疫苗接种是产生或增强肿瘤特异性T细胞应答的直接方法。尽管癌症疫苗在理论上具有巨大潜力，但其预期疗效在临床环境中尚未完全实现。成功的临床癌症疫苗必须克服多重障碍：肿瘤抗原的选择、高效的抗原呈递以及肿瘤微环境（TEM）内免疫应答的抑制。

历史上，大多数癌症疫苗靶向肿瘤相关抗原（TAAs）。然而，由于T细胞发育过程中的负性选择，针对TAAs的高亲和力T细胞常被清除，这使得难以引发针对自身抗原的强烈免疫应答。

相比之下，肿瘤特异性抗原（TSAs）源自肿瘤细胞特有的突变，在T细胞负性选择过程中并不存在。使用TSAs进行疫苗接种有可能诱导强烈的抗肿瘤应答，从而在小鼠模型中有效控制肿瘤负荷。抗原覆盖范围也是癌症疫苗设计中的关键因素。

有限的抗原覆盖范围可能不足以产生多克隆保护性T细胞应答，导致疗效降低和肿瘤免疫逃逸。基于全肿瘤的策略在理论上能够提供全面的抗原覆盖，是一种有前景的替代方案。

例如，负载全肿瘤裂解物的树突状细胞（DCs）和全肿瘤mRNA电穿孔技术，已在临床前研究和临床环境中诱导了多种抗原特异性T细胞应答。此外，全肿瘤细胞已被直接重编程为活疫苗。为对抗癌症患者体内的免疫抑制机制，已采用多种佐剂策略来增强疫苗效力，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、Fms相关酪氨酸激酶3配体（FLT3L）以及次氯酸等治疗方法，这些均被报道可提升癌症疫苗的有效性。

然而，由于肿瘤细胞中参与抗原处理与呈递的基因在转录、表观遗传和翻译后水平上的固有下调，基于全细胞的癌症疫苗需要专业的抗原呈递细胞（APCs），特别是cDC1，才能有效激活T细胞。在多种人类肿瘤中，cDC1细胞的存在与更好的生存率及对靶向T细胞的免疫疗法的应答率呈正相关。在cDC1比例较低的患者中，全肿瘤细胞疫苗的疗效预计有限。

图1.肿瘤细胞源性疫苗有效地向CD4+和CD8+ T细胞呈递内源性抗原（摘自Science Advances）

提供相对较高免疫原性新抗原覆盖率的个性化mRNA或肽段癌症疫苗，已在临床试验中展现出令人鼓舞的进展。最初的1期试验显示，66.7%和61.5%的切除黑色素瘤患者在约20个月的随访期内保持无复发。

当与免疫检查点抗体联合使用时，个性化癌症疫苗显著降低了切除黑色素瘤患者的复发或死亡率（22%对比40%）。然而，相当一部分患者对选定的新抗原表现出微弱或低水平的应答。

在一项针对胰腺癌的个性化mRNA疫苗接种试验中，50%的患者（8/16）产生了微弱或无T细胞应答，这通过体外干扰素-γ（IFN-γ）酶联免疫斑点检测得到证实。这些结果突显了在设计有效癌症疫苗时，抗原选择以及不同肿瘤微环境影响的关键作用。

在本研究中，作者提出了一种创新的通用型“一体化”癌细胞衍生疫苗（UniCVac）策略，旨在同时激活人类白细胞抗原I类（HLA-I）和II类（HLA-II）抗原呈递途径。该方法能够独立于专业APCs呈递CD4+和CD8+ T细胞表位。

此外，该疫苗增强的共刺激和T细胞生长因子能力可促进强烈的T细胞激活，其效果可与传统APCs相媲美甚至超越。这种“一体化”UniCVac疫苗能重塑肿瘤微环境，并在多种临床前模型中诱导有效的T细胞激活、扩增和抗肿瘤效力。

该策略提供了全面的抗原呈递能力，并具有单独使用或与多种免疫检查点疗法联合使用以克服治疗耐药的潜力。

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来源| 生物谷

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon