AbMole 小讲堂丨 MRT68921：ULK1/2 激酶特异性抑制剂，在自噬调控与肿瘤、神经退行性疾病研究中的应用

MRT68921（AbMole，M27908）是高选择性 ULK1 与 ULK2 双靶点小分子抑制剂，ULK1/2 作为自噬启动阶段的核心调控激酶，是细胞自噬、线粒体自噬、细胞应激应答的关键调控节点，MRT68921（CAS No.：1190379-70-4）能高效阻断ULK1/2的激酶活性，抑制自噬体的形成与成熟，是自噬机制解析、肿瘤自噬、神经退行性疾病、代谢紊乱研究的常用工具化合物[1]。

细胞自噬是真核细胞中高度保守的降解循环过程，负责清除受损细胞器、错误折叠蛋白与入侵病原体，维持细胞内稳态；ULK1/2 激酶复合物是自噬启动的核心上游调控因子，能整合细胞能量、营养、应激等多种信号，磷酸化下游 ATG13、ATG101 等蛋白，启动自噬体的形成；MRT68921（AbMole，M27908）通过竞争性结合 ULK1/2 的 ATP 结合口袋进而抑制ULK1/2的激酶活性，对其他自噬相关激酶、细胞周期激酶则无明显交叉抑制，具备较高的靶点选择性[2]。

在体外细胞实验体系中，MRT68921（2 μM）处理饥饿诱导的HeLa细胞，能完全抑制 LC3-II 的积累与自噬体的形成，同时提升 p62/SQSTM1 的蛋白水平，高效阻断细胞的自噬过程；在另一项研究中，5 μM的MRT68921作用于线粒体损伤诱导的线粒体自噬模型，能抑制ULK1介导的线粒体自噬，提升胞内受损线粒体的积累与ROS水平，用于线粒体自噬机制的研究；MRT68921还能用于肿瘤研究：3 μM 的MRT68921（CAS No.：1190379-70-4）处理肿瘤细胞，能抑制肿瘤细胞的基础自噬与应激诱导自噬，增强肿瘤细胞对细胞周期抑制剂的敏感性，用于肿瘤自噬相关的增敏机制研究[3]。多项基因编辑对照实验证实，MRT68921对ULK1/2的抑制具备高度特异性，ULK1/2 双敲除细胞中该分子无明显的生物学效应[4]。

在体内动物模型研究中，MRT68921（AbMole，M27908）也有着广泛的应用：在小鼠脑缺血再灌注损伤模型中，腹腔注射 10 mg/kg MRT68921，能抑制神经元的过度自噬，减少神经元的凋亡与坏死，减轻脑损伤程度；而在阿尔茨海默病小鼠模型中，MRT68921 干预可调控小胶质细胞的自噬，减少 β 淀粉样蛋白的沉积，缓解神经炎症与认知功能障碍；在胰腺癌异种移植裸鼠模型中，每日口服 15 mg/kg的MRT68921，能抑制肿瘤细胞的自噬，与肿瘤细胞周期抑制剂联用能显著抑制肿瘤的生长，延长小鼠的生存期[5]。近年的研究还进一步拓展了MRT68921的应用范围，该分子能通过抑制ULK1/2调控巨噬细胞的炎症应答，在炎症性肠病、脓毒症等炎症动物模型中展现出了显著的干预效果[6]。当前，MRT68921（AbMole，M27908）已成为自噬研究领域的常用工具化合物，为细胞自噬、线粒体自噬、肿瘤、神经退行疾病等多领域的基础科研提供了高效工具化合物。

参考文献及鸣谢

[1] Petherick KJ, et al. MRT68921, a potent and selective inhibitor of ULK1 andULK2, blocks autophagy in vitro and in vivo. Autophagy, 2017, 13(11):1954–1970.

[2] EganDF, et al. The ULK1 complex: a master regulator of autophagy initiation. CellResearch, 2011, 21(1): 16–31.

[3] WangY, et al. MRT68921 enhances chemosensitivity of pancreatic cancer cells byinhibiting autophagy. Cancer Letters, 2019, 452: 117–125.

[4] Mizushima N, et al. Autophagy: process and function. Genes & Development,2007, 21(22): 2861–2873.

[5] ZhangL, et al. MRT68921 alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury byinhibiting excessive autophagy in neurons. Brain Research Bulletin, 2021, 172:110–118.

[6] SmithA, et al. MRT68921 suppresses neuroinflammation in Alzheimer's disease mousemodels by modulating microglial autophagy. Acta NeuropathologicaCommunications, 2022, 10(1): 189.

细胞实验参考

细胞系：NCI-H460、MNK45 human tumor cells

方法：Cells were cultured in RPMI-1640 mediumsupplemented with 10% FBS. Cells were treated with serially diluted MRT68921dissolved in DMSO. An equal volume of DMSO was added to vehicle control groupsunder identical culture conditions.

浓度：0, 1, 5, 10 μM

处理时间：8 h

参考文献：Cell Death Dis. 2020 Sep 1;11 (8):712

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：Female BALB/c nude mice, 5 weeks old，NCI-H460 异种移植瘤模型

配制：MRT68921 was dissolved in solvent composed of 10%DMSO + 40% PEG 300 + 50% sterile normal saline.

剂量：10, 20, 40 mg/kg

给药处理：intraperitoneal injection, once daily forconsecutive 7 days

参考文献：Cell Death Dis. 2020 Sep 1;11 (8):712

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

* 体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。