深度科学| Nat. Commun.: 布洛芬能否助攻耐药结核?一项前瞻性先导临床试验的答案

编者语：

“布洛芬，廉颇老矣，尚能饭否？很多的研究表明，其宝刀不老。”

01

背景介绍

结核病至今仍是全球公共卫生的头号传染病杀手之一，每年夺走数百万人的生命。更令人担忧的是耐药结核病（图1）蔓延，2024年全球新增的耐多药或广泛耐药结核病例接近50万，治疗成功率依然堪忧。东欧和中亚地区尤其严峻，集中了全球24%的耐多药结核病例和47%的“前广泛耐药”(pre-XDR)病例，给当地医疗系统带来巨大压力。这类患者往往需要接受疗程更长、药物副作用更大的二线治疗方案，预后普遍不佳。

图1. 耐药性结核病

结核病的组织损伤不仅来自细菌本身，过度的炎症反应同样会破坏肺组织、恶化预后。因此，科学家们近年来把目光投向“宿主导向治疗”(host-directed therapy, HDT)——通过调节患者自身的免疫炎症反应来辅助抗生素治疗，而不是直接对抗细菌。布洛芬作为一种历史悠久、价格低廉、安全性良好的非甾体抗炎药（图2，科普内容见：），此前在小鼠结核感染模型中已显示出减少肺部病理损伤、降低细菌载量、延长生存期的效果，但从未在人体的广泛耐药结核患者中被正式测试。

图2. 基于布洛芬的先进治疗方法

2026年7月1日，Cristina Vilaplana团队在Nature Communications期刊发表了题为"Adjunctive ibuprofen in pre-extensively drug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a phase IIA open-label pilot clinical trial"的研究论文，团队开展了一项名为NSAIDS-XDR-TB的IIA期前瞻性、开放标签先导临床试验，首次评估在标准二线抗结核方案基础上加用布洛芬，能否为这类高风险患者带来额外的临床或微生物学获益。

02

图文解析

1.试验流程图

2016年10月至2018年2月，团队在格鲁吉亚国家结核病与肺病中心筛查并纳入了28名确诊肺部前广泛耐药或广泛耐药结核的成年患者。所有参与者按1:1比例分配：14人只接受个体化的二线抗结核背景方案（对照组），另14人在相同背景方案基础上，于强化治疗的头两月每天加服400 mg布洛芬（布洛芬组）。特别地，虽然试验方案最初设计为中心化的隐匿随机分组，但由于单一研究点的操作失误，实际执行时采用了简单的“交替分组法”，这意味着分组顺序是可预测的，不能完全排除选择性偏倚，这也是后文讨论局限性时反复提及的重要一点。所有参与者被随访长达6个月，通过常规临床访视和痰培养检查评估病情演变。

图3. 研究流程图

2.两组基线特征

图4详细列出了两组患者入组时的人口学与临床特征，数据显示出一个值得警惕的现象：布洛芬组患者在基线时病情明显更重。具体来说，布洛芬组的结核病严重程度评分中位数为7分（四分位间距5.5-8）明显高于对照组的5.5分（3-6.25）；布洛芬组100%的患者出现发热症状而对照组只有67%，呼吸困难的比例也是79%对40%；反映呼吸系统生活质量的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分布洛芬组中位数高达90分（病情更差），对照组仅为59分；布洛芬组的基线白蛋白水平也显著更低（29.7 g/L对34.6 g/L），提示这组患者整体营养和炎症状态更差。这种基线不平衡，很大程度上是简单交替分组、样本量又极小所带来的必然代价，也为后续解读疗效数据蒙上了一层“起点不公”的阴影。如果布洛芬组本身病情更重，那么即便两组最终结果相近，也可以说布洛芬多少发挥了一些“拉平”的作用；但反过来，这也让研究者难以把任何组间差异明确归因于布洛芬本身。

图4. 各实验组的基线特征

3.主要和次要结局风险差异

图5以“风险差异”(Risk Difference)及其95%置信区间的形式，横向对比了两组在微生物学、影像学、WHO最终治疗结局、安全性事件以及生活质量五大类共18项具体指标上的表现。结果表明，几乎所有指标对应的风险差异置信区间都跨越了0这条竖线，意味着两组之间没有统计学意义上的显著差异。具体来看，第2个月痰培养转阴率对照组为27%（3/11），布洛芬组仅9%（1/11），风险差异为-18%，但置信区间（-48%至15%）很宽，样本量太小导致这个看似不小的差距并不可靠。到第6个月，两组痰培养全部转阴，差异完全消失。影像学方面，第3个月胸片改善比例对照组64%、布洛芬组55%，第6个月两组均达到90%改善，同样没有差异。WHO定义的最终治疗结局中，两组治愈率都是71%（10/14），对照组有1例死亡、布洛芬组无死亡，但因样本太小，这个数字差异同样没有统计学意义。安全性事件方面，两组血液学指标异常的发生率都是29%（4/14），没有一起事件需要临床干预。生活质量方面，第2个月和第6个月的SGRQ与K10心理困扰量表得分，两组也未见显著差异。整体上看，图5传递的核心信息是：在小规模先导试验的框架下，加用布洛芬并没有带来可观测到的临床或微生物学获益。

图5. 主要和次要结局风险差异

4.痰培养转阴时间

图6用箱线图直观展示了两组患者达到稳定痰培养转阴所需的月数分布。对照组和布洛芬组的中位转阴时间都是4个月（对照组四分位间距2.5-4个月，布洛芬组3-4个月），经Mann-Whitney检验，p值高达0.92，几乎完全没有差异。值得一提的是，4个月这个中位转阴时间，相较于当前含贝达喹啉等新型药物的标准化耐药结核方案而言其实偏慢，这可能反映出本研究纳入的都是病情复杂、需要个体化长疗程方案的高耐药负担患者，本身基础病情较重，拉长了转阴所需时间，这一点与布洛芬的使用与否关系不大。

图6. 痰液转阴稳定所需时间

5.免疫指标的“温度计”

如果说图4- 6讲的都是“没有差异”的故事，那么图7则揭示出一些更微妙、更值得玩味的信号。热图（图7）展示了三类免疫相关指标从基线到第2、第6个月的变化情况：(a)血细胞衍生的炎症指数，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、全身免疫炎症指数(SII)；(b)十种血浆细胞因子，包括干扰素γ(IFNG)、白介素-6、白介素-10、白介素-12、白介素-17等，(c)七套已发表的、用于预测结核治疗失败风险的血液RNA特征评分。

数据显示，虽然两组的炎症指标大多都随治疗时间推移而下降（这本身是治疗起效的正常表现），但布洛芬组在多个时间点、多个指标上表现出数值上更大幅度的下降，如第2个月的MLR、第6个月的IFNG降幅最为明显。在七套预测结核治疗失败的RNA特征评分中，到第6个月时，布洛芬组在几乎所有特征上都表现出更大的评分下降（意味着病情严重程度指标改善更明显），其中以Thompson_FAIL_13这套特征的组间差异最为突出，该特征富集了中性粒细胞相关基因，在治疗失败的患者中基线表达更高，提示布洛芬组的患者可能确实经历了更明显的炎症消退过程。此外，研究者还检测了8种花生四烯酸代谢通路相关的脂质介质（如13-HODE、9-HETE、12-HETE等），发现这些指标在两组中都随治疗进程逐渐上升，提示这更多反映的是结核治疗本身带来的脂质代谢广泛重塑，而非布洛芬直接抑制环氧合酶（COX）通路的特异性效应。

总体而言，图7传递的信息是：布洛芬在生物学层面显示出了免疫调节活性的迹象，但这种免疫层面的变化并未能转化为可观测的临床或微生物学获益。

（布洛芬似乎确实在悄悄发挥作用？）

图7. 免疫反应会随时间而变化

03

总结

该先导试验首次在人体广泛耐药/前广泛耐药结核病患者中评估了辅助使用布洛芬的效果。结果显示，加用每日400 mg布洛芬两个月，在痰培养转阴、影像学改善和最终治疗结局等主要临床指标上，均未表现出优于标准治疗的效果，安全性与耐受性两组相当。但多项炎症与转录组标志物提示布洛芬组呈现出更明显的免疫调节趋势，说明布洛芬确实具有一定的生物学活性，这为后续开展样本量更大、设有安慰剂对照的确证性试验提供了重要依据。

04

展望(巨人肩上前行)

1. 开展样本量更大、采用真正隐匿随机分组和安慰剂对照的确证性试验，并统一背景抗结核方案以准确分离布洛芬的独立效应；

2. 探索其他非甾体抗炎药及联合宿主导向治疗策略，以期获得更显著的临床效果；

3. 延长随访周期，评估免疫调节是否能在更长期内降低结核复发率、改善肺功能后遗症。

文献信息

Kaori L. Fonseca, Judith Farrés, Ketevan Barbakadze, Iza Jikia, Malkhaz Tsotskhalashvili, Juan M. García-Illarramendi, Lilibeth Arias, Kennedy Otwombe, Chiara Sopegno, Albert Despuig, Neil Martinson, Nadiia Buhiichyk, Tamta Korinteli, Émilie Layre, Jérôme Nigou, Zaza Avaliani, Nestani Tukvadze, Sergo Vashakidze & Cristina Vilaplana, Adjunctive ibuprofen in pre-extensively drug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a phase IIA open-label pilot clinical trial, Nature Communications, 2026, https://doi.org/10.1038/s41467-026-75148-9.

声明：

1. 版权：推送内容仅供学习交流分享使用，无任何商业用途，如有侵权，请联系后台删除或修改，感谢支持。

2. 投稿：非常欢迎各位老师在公众号上介绍课题组前沿或经典研究成果！后台或邮箱联系即可！

3.合作：本平台可推广学术会议、培训或科研产品，具体事宜可联系后台。