上海
卵母细胞质量是决定早期胚胎发育潜能和雌性动物生殖能力的关键因素。随着母体年龄增长，卵母细胞中纺锤体组装异常、染色体分离错误以及非整倍体发生率逐渐升高，成为导致高龄女性生育力下降和老龄动物繁殖性能衰退的重要原因。染色体黏连复合体及其调控因子在维持染色体稳定性、保障遗传物质准确传递过程中发挥核心作用。然而，由于卵母细胞具有长期停滞的减数分裂特征，染色体黏连调控因子是否参与年龄相关的卵母细胞质量下降，以及其具体作用机制仍有待进一步解析。
近日，浙江大学动物科学学院熊波课题组在PNAS发表题为Insufficiency of cohesin regulatory protein PDS5B triggers meiotic failure and aneuploidy in oocytes during advanced maternal aging的研究论文，揭示了染色体黏连调控蛋白PDS5B在卵母细胞减数分裂中的非经典作用。该研究表明，随着母体年龄增长，卵母细胞中PDS5B蛋白丰度显著降低，并通过调控纺锤体极组装维持卵母细胞成熟和染色体整倍性，为解析母体衰老引起卵子质量下降的分子机制提供了新的理论依据。
研究首先发现，PDS5B在小鼠卵母细胞减数分裂过程中持续表达，并在第一次和第二次减数分裂中期（MI和MII）的纺锤体极区域高度富集。与年轻卵母细胞相比，老龄卵母细胞中PDS5B蛋白含量明显降低，同时功能实验显示，PDS5B缺失不影响卵母细胞减数分裂恢复过程，但会显著降低第一极体排出率，使部分卵母细胞停滞于MI时期，伴随纺锤体形态异常、染色体排列紊乱、动粒-微管连接错误以及非整倍体增加。类似表型也在Pds5b杂合敲除小鼠卵母细胞中得到验证，最终导致雌性小鼠繁殖能力下降。
进一步实验表明，PDS5B缺失并未引起卵母细胞染色体黏连异常，提示其参与卵母细胞成熟调控的作用不依赖传统的染色体黏连功能。通过免疫沉淀结合质谱分析，研究人员鉴定出纺锤体极关键调控蛋白NuMA为PDS5B的互作分子。由于人、猪和小鼠等哺乳动物卵母细胞缺乏典型中心体，纺锤体极相关蛋白对于无中心体纺锤体形成和染色体精准分离具有重要作用。研究结果显示，PDS5B缺失降低了NuMA在纺锤体极区域的富集，而外源表达NuMA能够部分缓解PDS5B缺失引起的成熟障碍和染色体异常，表明NuMA是介导PDS5B作用的重要下游因子。
研究团队还阐明了PDS5B通过招募去泛素化酶USP9X至纺锤体极，维持NuMA蛋白稳定性，进而促进纺锤体极组装的作用机制。当PDS5B不足时，USP9X在纺锤体极的定位受到影响，导致NuMA稳定性降低，最终造成纺锤体极结构紊乱、染色体分离错误以及非整倍体形成。更重要的是，在老龄卵母细胞中补充外源PDS5B能够部分恢复卵母细胞成熟能力，改善纺锤体缺陷并降低染色体非整倍体比例，提示调节PDS5B水平可能成为改善年龄相关卵子质量下降的潜在策略。此外，研究人员进一步在猪卵母细胞中验证了该调控机制的保守性，发现PDS5B缺失同样会影响猪卵母细胞成熟、纺锤体形成、染色体排列以及NuMA蛋白稳定，表明PDS5B在哺乳动物卵母细胞质量维持中具有保守作用。
综上所述，该研究揭示了PDS5B-USP9X-NuMA信号轴在卵母细胞纺锤体极组装和染色体整倍性维持中的重要作用，发现了染色体黏连蛋白参与卵母细胞减数分裂调控的新机制，不仅拓展了对PDS5家族蛋白功能多样性的认识，也为理解母体衰老引起卵子质量下降和雌性生殖能力衰退提供了新的科学依据，并为改善年龄相关生殖衰老提供了潜在靶点。
浙江大学动物科学学院熊波教授为该论文通讯作者，博士后张玉为第一作者，博士研究生白洁和李娜也参与了研究。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2605947123
制版人： 十一
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