起底已上市免疫调节药物的生殖毒性风险

发育与生殖毒理学测试（DART）作为药物研发关键环节，用于识别药物对哺乳动物生殖的潜在不良影响。因孕妇对照临床试验不常规开展，临床前安全性评估是药品获批后告知人类孕期及生殖风险的基础。DART试验开展主要遵循ICH S5（R3）指南。DART主要由3个试验组成，生育力与早期胚胎发育（FEED）、器官发生期胚胎-胎儿发育（EFD）、围产期发育（PPND）。

证据权重法（WOE）介绍

证据权重法（WOE）在DART评估中应用广泛，WOE是通过整合所有可用数据评估生殖发育安全风险的方法。数据类型包括胎盘转运、靶点生物学、类别效应、试验系统药理相关性、替代模型数据（如基因敲除/过表达小鼠模型数据、人类遗传数据）、同一通路药物干预相关信息。

基因敲除（KO）小鼠模型证据

通过敲除单个细胞因子，评估其对小鼠生殖功能的影响（细胞因子在生殖全过程起关键作用，平衡被破坏可能影响妊娠结局）。

举个例子，GM-CSF KO小鼠窝仔数减少、胎鼠和新生鼠体重降低等；TGF-β1 KO小鼠卵巢功能受损、胚胎致死率约50%；IL-4 KO小鼠出现轻度子痫前期样症状等。

局限性：生殖组织中细胞因子/受体网络存在冗余，敲除状态下有代偿机制，难以直接将模型结果推及人类风险。

转基因小鼠模型证据

模型优势：可模拟人类疾病、支持药物安全有效性研究，小鼠能较好复现母胎相互作用。虽人鼠胎盘存在差异，但胎盘-蜕膜相互作用、免疫细胞组成等生理机制在胎盘发育、妊娠结局方面一致。

典型模型及应用：CBA×DBA/2流产易感小鼠助力理解免疫对妊娠各阶段的影响；RAG2-/-/γc-/-小鼠推动NK细胞亚群作用研究；人源化小鼠可评估单克隆抗体安全性（如抗CD4抗体keliximab）。

研究成果：通过调控细胞因子（敲除/中和/补充），明确其对妊娠的作用（如外源性IL-10减少CBA/J×DBA/2小鼠胎儿吸收）；转基因TCR小鼠揭示母体抗原呈递细胞对精液和胎盘抗原的呈递作用等。

人类文献证据

人类文献证据可以提供免疫调节通路与不良妊娠结局的机制见解，虽难确立单一免疫成分与不良结局的直接因果关系，但关联研究可辅助人类风险评估。

相关妊娠并发症：子痫前期影响2%-10%妊娠，与促炎状态相关，Th1/Th2比值可作为PE指标；复发性流产发生率1%-3%，半数病因不明，自身免疫疾病、促炎细胞因子升高、Treg细胞减少等均可能增加RM风险。

已上市免疫调节剂生殖毒性风险

多款上市免疫调节剂通过WOE评估孕期风险，核心是结合药物作用机制、动物实验数据及文献证据，而非依赖单一研究。满足以下3点的药物更适合通过WOE豁免专项动物DART研究：1）药物作用机制明确提示对妊娠/发育有潜在影响；2）对相关药理通路的生物学功能有充分认知；3）目标患者群体对风险的耐受性较高（如肿瘤患者）。不过，多数新型免疫调节剂的WOE证据尚不充分或存在矛盾，且动物数据未必能完全预测人类风险，因此若有合适的实验模型，仍建议补充评估以提升人类风险判断的准确性。

免疫检查点抑制剂（ICI）

免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路激活T细胞，用于肿瘤治疗，其孕期风险评估分为“纯WOE评估”和“WOE+动物实验”两类：

PD-1/PD-L1抑制剂：所有药物说明书均提示“胎儿危害风险”，表现为流产、死胎、早产或婴儿死亡，但无证据显示会导致胎儿畸形。机制核心逻辑是，正常妊娠晚期母胎界面（MFI）的PD-1/PD-L1表达升高，通过抑制效应T细胞活性维持对胎儿（含父源抗原）的局部耐受；药物阻断该通路后，调节性T细胞活性降低、效应T细胞激活增强，既实现“抗肿瘤”（预期获益），也导致“胎儿耐受打破”（非预期妊娠丢失）。目前人类孕期使用数据较少，但现有案例未显示不良结局发生率异常升高。小鼠同种异体妊娠模型中，PD-1/PD-L1抑制导致的胎儿丢失率与食蟹猴实验结果相似，提示风险对人类有参考性。

CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）：与PD-1/PD-L1抑制剂类似，猴子实验显示流产、死胎、早产风险升高。不同的是，出现2例幼崽泌尿生殖系统畸形（1例单侧肾缺如、1例尿道闭锁），但目前无法确定是否由CTLA-4抑制直接导致。与PD-1/PD-L1通过PI3K-Akt通路全局调控T细胞激活不同，CTLA-4通过竞争CD80/CD86配体拮抗CD28信号，还可通过“胞啃作用”移除抗原呈递细胞表面的配体，直接降低T细胞激活阈值并诱导失能。

其他检查点抑制剂的潜在风险：已发表文献显示，在小鼠同种异体妊娠模型中，阻断TIM3、抑制IDO或激动4-1BB等通路的免疫调节剂，也可能导致不良妊娠结局。

I型干扰素（TypeI Interferons）

此类药物包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ，均结合同一受体（IFN-α/βR），主要功能是激活抗病毒免疫、增强抗肿瘤应答（如IFN-α由浆细胞样树突状细胞分泌，响应病毒RNA激活）。IFN-α是1986年首个获批的生物治疗药物，IFN-β用于治疗多发性硬化症（MS）等。

IFN-α：恒河猴孕期暴露于“人类每周剂量20-500倍”的IFN-α，流产率呈剂量相关性显著升高。机制推测，高剂量IFN-α改变猴子血清激素水平，影响妊娠维持。

IFN-β：食蟹猴孕期暴露于“人类每周推荐剂量100倍”的IFN-β1，流产率升高；但“2倍推荐剂量”下无明显影响。

人类临床数据：无证据显示IFN-α/β会增加人类胎儿重大畸形或死胎风险。争议点在于流产风险存在矛盾——IFN-α的人类数据未显示流产率高于普通人群；IFN-β的研究中，芬兰和瑞典超2000例MS孕妇的前瞻性分析显示“无流产风险升高”，但两项小样本研究显示“流产率轻微升高”。

临床前和临床数据矛盾的原因可能与动物实验剂量过高有关，NHP实验使用的剂量远高于人类临床最大推荐剂量，可能超出生理耐受范围。

TNF抑制剂（TNF Inhibitors）

理论风险与实际数据的矛盾

理论风险推导：

TNF-α是多效性促炎细胞因子，在卵巢、输卵管、子宫、胎盘及胚胎组织中均有表达，参与排卵、着床、胎盘形成及分娩等妊娠关键环节。

理论上，TNF抑制剂可能通过两种途径影响妊娠：一是过度增强母胎界面Th2/Treg免疫耐受环境，干扰正常妊娠炎症平衡；二是抑制TNF-α介导的促炎/促凋亡作用，影响胚胎发育、胎儿免疫系统成熟，甚至增加新生儿感染风险。

实际非临床和临床研究数据如下表所示：

欧洲抗风湿病联盟（EULAR）等指南推荐，为控制RA/IBD等疾病活动，可在孕前、孕早/中期（甚至孕晚期，需权衡风险获益）使用TNF抑制剂。

Th2/Treg/Th1/Th17免疫细胞功能调节剂

妊娠免疫平衡依赖Th2（抗炎症）、Treg（免疫耐受）与Th1/Th17（促炎症）的动态调控：Th2/Treg功能不足或Th1/Th17过度激活，可能导致流产、子痫前期等不良结局（如CBA×DBA/2流产易感小鼠模型中，IL-17升高会增加胎儿丢失率，IL-10+Treg可逆转该效应）。

多款上市单抗通过阻断细胞因子通路（如IL-4/IL-13、IL-17、IL-23）调控上述免疫平衡，但其孕期风险需结合具体药物分析。

典型药物孕期风险数据如下表所示：

这类药物对孕期的影响无法仅通过“药理机制”或“流产小鼠模型”预测（如Dupilumab与可溶性IL-4R靶点相似，但孕期风险差异显著）；

多数药物动物实验（尤其高暴露倍数下）无明确毒性，临床数据也未证实重大风险，但需更多大样本研究验证。

IL-6/R抑制剂（IL-6/R Inhibitors）

IL-6并非妊娠必需因子，但在胚胎着床、胎盘发育及分娩中起“调节作用”——分娩时宫颈和子宫肌层IL-6显著升高，调控宫颈成熟、子宫收缩及前列腺素信号通路（如促进PGE2/PGF2α生成）。

理论风险推导：抑制IL-6信号可能干扰宫颈扩张、子宫收缩，导致分娩延迟；人类中IL-6信号异常与不明原因不孕、复发性流产、子痫前期、早产相关，提示“IL-6不足”或“过度抑制”均可能影响妊娠结局。

动物实验数据出现矛盾与差异，不同IL-6/R抑制剂在NHP中的孕期风险表现不一致，核心差异如下：

数据矛盾的核心原因：1）IL-6的“调节作用”而非“必需作用”，使其风险易受实验条件影响；2）研究设计差异（如给药时长、分娩时药物浓度）；3）NHP生殖研究样本量有限，难以区分“自然并发症”与“药物诱导风险”。

人类临床数据与使用建议：现有孕期暴露数据有限，无法明确“重大畸形、流产”的药物相关风险；但需关注“新生儿感染风险”（IL-6抑制可能削弱免疫功能）及“分娩过程干扰风险”。临床建议仅当“母体获益大于胎儿潜在风险”时使用。

免疫抑制剂（Immunosuppressants）

此类药物通过抑制免疫细胞活性（如T细胞）治疗自身免疫病或预防移植排斥，孕期风险因作用机制不同差异显著，核心类别如下：

钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素（Cyclosporine），通过抑制钙调磷酸酶，阻断T细胞活化所需细胞因子基因表达。动物实验结果显示，母体毒性剂量下出现胚胎-胎儿致死、胎儿体重降低、骨骼发育延迟。临床数据显示，移植患者孕期使用环孢素，早产率及低出生体重儿发生率升高，但无明确畸形风险升高。

CTLA-4-IgG1融合蛋白，如Belatacept、Abatacept，通过阻断CD28共刺激信号，抑制T细胞活化。动物实验结果显示，CD28基因敲除小鼠T/B细胞发育正常，但T细胞应答受损；小鼠子宫内给予CD28反义寡核苷酸，可降低着床位点数量；Belatacept、Abatacept可使母鼠感染导致幼鼠死亡增加，幼鼠出现甲状腺炎、胰腺炎等免疫功能异常。临床倒是未发现移植患者使用出现“妊娠维持风险”，但需通过妊娠登记系统进一步验证长期安全性。

JAK激酶抑制剂，如托法替布（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）等，通过抑制JAK-STAT通路，阻断细胞因子信号，抑制免疫细胞活化；JAK通路在胚胎发育（如淋巴器官形成、红细胞生成）中起关键作用。

动物实验（基因敲除与药物毒性）：

人类临床数据：

巴瑞替尼个案报告：孕早期暴露后妊娠结局正常；动物毒性剂量为人类最大推荐剂量（MRHD）的20-84倍，提示“临床剂量下风险较低”；

整体数据有限，需警惕“胚胎发育毒性”风险。

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