河北
药物研发往往仍要依靠代价高昂的反复试错。ICTER 的研究人员展示了另一种方法——逐步构建分子，并在原子分辨率下观察其行为。这种方法有望显著加快新疗法的开发，同时减少副作用。
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这项由 Vineeta Kaushik、Saurav Karmakar 和 Humberto Fernandes 发表在《Diabetology》上的研究，起点是醛糖还原酶（AR）——一种长期是糖尿病并发症研究焦点的酶。在慢性高血糖条件下，多元醇通路会过度激活，将葡萄糖转化为山梨醇。山梨醇越积越多，会引发渗透应激、氧化还原失衡，最终导致细胞损伤。
这一机制与糖尿病视网膜病变、神经病变和肾病等并发症直接相关。因此，抑制醛糖还原酶自然是一种治疗策略。然而，尽管经过数十年的研究，至今仍没有一种药物能在强效的同时兼顾良好的安全性。
“最大的挑战不是简单地抑制这种酶，而是要以精确且安全的方式做到这一点，”ICTER 的 Kaushik 博士表示。
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难点在于酶的结构。AR所属的蛋白质家族很大，各成员的结构高度相似。因此，设计出来的抑制剂分子往往不仅与AR结合，还会与相关酶结合，导致脱靶效应。实际上，这种缺乏选择性一直是许多很有希望的候选药物失败的主要原因。
传统方法为什么行不通？
传统的药物发现通常依赖于筛选庞大的化合物库，以识别那些与生物靶标相互作用的化合物。但对醛糖还原酶来说，这种策略有明显的局限性。
该酶的活性位点高度保守，也就是说，相关蛋白质中的活性位点彼此非常相似。因此，许多化合物会同时命中多个靶标。这样一来，药物可能有效，但代价却是干扰其他生物过程。
正如作者所强调的，问题不在于缺乏候选分子，而在于缺少这样的工具——让研究人员能以足够高的精度来设计这些分子。我们需要详细了解分子如何与靶标相互作用——不是笼统地去谈，而是要深入到单个原子相互作用的层面。
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从头设计
这就是基于片段的药物发现（FBDD）的用武之地。研究人员不是从庞大而复杂的分子开始，而是从非常小的化学片段入手——这些简单的结构只能与靶标产生微弱的局部结合。
这从根本上改变了药物设计的逻辑。这些小片段充当探针，揭示蛋白质表面上哪些区域最有希望进行进一步开发。从那里开始，分子被一步一步地构建起来。
“小片段就像探针——它们能告诉我们，在什么地方构建药物才真的有价值，”ICTER的博士生研究员Karmakar解释道。
随着过程的继续，片段会被扩展、连接或修饰。每个阶段都经过仔细分析，使研究人员能够避免非特异性相互作用，并只盯着那些真正能提高选择性的相互作用。这对于像AR这样的酶尤其重要，因为蛋白质之间的结构差异虽然微妙，却至关重要。
MicroED：在原子分辨率下观察相互作用
研究中描述的方法的第二个支柱是MicroED——微晶电子衍射。这项技术使科学家能够确定蛋白质及其与药物分子复合物的结构，即使晶体极其微小。
在实际应用中，这为获取以往难以或无法获得的结构信息打开了大门。研究人员可以直接观察片段如何与酶结合，识别氢键，分析分子取向，并精确定位需要优化的区域。
这种精细程度使得从近似拟合走向理性设计成为可能。科学家无需猜测哪些修饰可能改善分子，而是可以基于精确的结构数据做出明智的决策。
“有了这样的工具，我们可以显著缩短从初步想法到真正候选药物的路径，”ICTER 的 Fernandes 博士表示。
那这对以后的治疗意味着什么？
虽然这篇论文本质上是方法学性质的，但它带来的实际意义很强。把药物和靶点之间的相互作用搞清楚，就能增加开发出既有效又安全疗法的几率。
在糖尿病方面，这可能意味着醛糖还原酶抑制剂又有新的机会了——这次设计起来会精准得多。但这种方法的潜力远不止针对某一种酶。FBDD 结合 MicroED 这类技术，还能用在肿瘤、神经退行性疾病和炎症性疾病的药物研发上。
对患者来说，好处是实实在在的。药物选择性更强，副作用自然就更少。设计过程越可预测，成功的可能性也就越高。优化速度更快的话，新疗法上市需要的时间也可能缩短。
在开发一种药物可能要花十多年的领域，这样的改进不是渐进式的小修小补，而是根本性的变革。
更多信息：维尼塔·考希克等人，《旧靶点，新视角：通过选择性调控醛糖还原酶，探寻糖尿病视网膜病变的新疗法》，《糖尿病学》（2026）。DOI: 10.3390/diabetology7030042
本文由波兰科学院提供
本文原载于 Phys.org。
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