上海
神经周围浸润（perineural invasion，PNI）是指肿瘤细胞包绕、进入或沿神经结构生长，是结直肠癌局部侵袭和复发的重要途径之一。出现神经周围浸润的患者通常具有更强的肿瘤侵袭性和更差的临床预后。然而，神经细胞、免疫细胞与肿瘤细胞如何在神经周围形成有利于癌细胞扩散的微环境，目前仍缺乏系统认识。
近日，中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科赵宏、蔡建强等团队在Cancer Research在线发表题为 Crosstalk Between Schwann Cells and CD4+ T Cells Promotes Perineural Invasion in Colorectal Cancer 的研究论文。该研究发现，施旺细胞能够招募CD4+ T细胞，并将其诱导为具有应激和免疫抑制特征的HSPA6+CD4+ T细胞；与此同时，这些T细胞又反过来增强施旺细胞的迁移能力，最终形成促进结直肠癌神经周围浸润的正反馈环路。
为了描绘结直肠癌神经周围浸润区域的细胞组成，研究人员对具有或不具有PNI的临床肿瘤样本进行了单细胞RNA测序，并结合空间转录组和多重免疫肿瘤中存在一群显著富集的HSPA6+CD4+ T细胞。这类细胞高表达T细胞应激状态（T stress，Tstr）相关分子，与传统的效应性CD4+ T细胞相比，表现出功能受损和免疫抑制特征。
空间分析进一步发现，HSPA6+CD4+ Tstr细胞主要分布在神经浸润区域，并与施旺细胞紧密相邻。这提示施旺细胞可能不仅是肿瘤细胞沿神经迁移时的“物理轨道”，还参与了局部免疫状态的重塑。体外共培养实验验证了这一推测：施旺细胞可以促进普通CD4+ T细胞向Tstr状态转化，而经过施旺细胞诱导的CD4+ Tstr细胞，又能够显著促进施旺细胞迁移。
进一步的转录组、蛋白质组和染色质可及性分析显示，施旺细胞与CD4+ T细胞接触后，两类细胞分别启动了不同的信号通路。其中，施旺细胞中的MAPK信号，尤其是p38 MAPK通路被激活；CD4+ Tstr细胞中则出现明显的JAK–STAT信号激活。
为了验证这些信号是否真正参与神经浸润，作者建立了CT26和MC38结直肠癌细胞的坐骨神经侵袭小鼠模型，并分别使用p38 MAPK抑制剂Adezmapimod和JAK1/2抑制剂Ruxolitinib进行干预。结果显示，无论抑制MAPK还是JAK–STAT信号，均能降低肿瘤沿坐骨神经侵袭的距离；同时阻断两条通路时，抑制作用更加明显。这表明施旺细胞与CD4+ Tstr细胞之间的双向交流，是推动神经周围浸润的重要动力。
那么，CD4+ T细胞最初是如何被吸引到神经附近的呢？研究人员发现，当施旺细胞与结直肠癌细胞接触后，肿瘤细胞分泌的TNF-α会刺激施旺细胞产生趋化因子CCL4。CCL4如同一种“召集信号”，能够吸引CD4+ T细胞向施旺细胞和神经周围区域迁移。随后，施旺细胞进一步诱导这些CD4+ T细胞转化为HSPA6+CD4+ Tstr细胞，从而建立免疫抑制性微环境。
作者使用抗TNF-α单克隆抗体英夫利西单抗阻断这一过程。实验结果显示，英夫利西单抗能够减少肿瘤内CD4+ Tstr细胞的数量，削弱施旺细胞促进癌细胞迁移和侵袭的能力。更重要的是，英夫利西单抗与抗PD-1治疗联合使用时，表现出比单药治疗更强的肿瘤抑制作用。
本研究揭示了肿瘤细胞、施旺细胞与CD4+ T细胞共同驱动结直肠癌神经周围浸润的正反馈环路：肿瘤来源的TNF-α诱导施旺细胞分泌CCL4并招募CD4+ T细胞，施旺细胞进一步促使其向CD4+ Tstr细胞转化，而CD4+ Tstr细胞又通过激活MAPK信号增强施旺细胞的迁移和促肿瘤能力，最终加速癌细胞沿神经扩散。研究提示，靶向TNF-α–CCL4轴、MAPK和JAK–STAT信号，或联合抗TNF-α与PD-1抑制剂，有望为神经周围浸润阳性的结直肠癌提供新的治疗策略。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5781
制版人：十一
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