上海
食管癌在我国恶性肿瘤中发病率居第七位，死亡率居第五位。 食管鳞状细胞癌（ESCC）是 其中 最主要的病理亚型，占比超过90%。长期以来，食管癌患者的5年生存率 仅为20% - 30%，局部晚期患者的预后更是 不容乐观 。
近年来，免疫治疗正深刻改变食管癌的临床治疗格局。2024版《CSCO食管癌诊疗指南》已将免疫联合化疗纳入新辅助治疗推荐。然而，突破之下仍有挑战：尽管新辅助免疫治疗显著提高了病理完全缓解（ pCR ）率，但仍有相当比例的患者未能从中获益 。 如何精准筛选潜在获益人群、如何破解原发性耐药，至今仍是悬而未决的临床难题。因此，寻找可靠的疗效预测标志物并揭示耐药背后的分子机制，已成为推动食管癌精准免疫治疗的关键突破口。
近日，中国医学科学院肿瘤医院李春香教授、赫捷院士 团队在Molecular Cancer发表研究Plasma proteomic and metabolomic profiling reveals molecular features relevant to neoadjuvant therapy response in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma。该研究通过纵向血浆蛋白质组学与代谢组学分析，系统描绘了局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）患者在新辅助化疗（ nCT ）和新辅助免疫联合化疗（ nICT ）治疗全程的分子动态图谱，并鉴定出DEFA1作为预测nICT耐药的关键生物标志物及潜在治疗靶点。
代谢组学揭示新辅助治疗中氨基酸与脂质代谢的动态重塑
研究团队对40例LA-ESCC患者（22例接受 nICT 、18例接受 nCT ）进行了基线及治疗全程（T0-T4共5个时间点）的血浆采样，累计完成194份样本的代谢组学分析及80份配对样本的蛋白质组学检测 分析 。
代谢组学揭示了 pCR 患者独有的动态轨迹：在 nICT 组中，响应者表现为维生素B6与花生四烯酸代谢通路的激活，以及氨基酸代谢的下调； nCT 组则呈现牛磺酸代谢升高、脂肪酸与氨基酸代谢降低的特征。这些代谢重塑模式提示，治疗响应不仅取决于基线状态，更与治疗过程中的系统性代谢适应密切相关。
蛋白质组学揭示基线中性粒细胞活化 与 炎症通路 和 治疗响应关联
与代谢组的动态变化不同，蛋白质组学分析显示响应者与非响应者的差异在基线期最为显著。差异蛋白主要富集于白细胞迁移、中性粒细胞活化及急性炎症反应通路。在 nICT 组中，非响应者基线期高表达DEFA1（防御素α1）——一种主要由中性粒细胞分泌的抗菌肽；而在 nCT 组中，galectin-3则成为区分响应与否的关键蛋白。
血浆DEFA1预测 nICT 疗效并介导MDSC依赖性免疫抑制
研究团队进一步在93例独立验证队列中通过ELISA证实：基线血浆DEFA1水平越低，患者实现 pCR 的可能性越高。 多因素分析验证了DEFA1对 nICT 疗效的独立预测价值 。
机制研究表明，DEFA1可显著 促进 髓源性抑制细胞（MDSC） 扩增 并抑制CD8 ⁺ T细胞的活化与杀伤功能，从而削弱抗PD-1疗法的抗肿瘤效果，而清除MDSC则可逆转该效应。这一机制在ESCC患者肿瘤组织中得到验证：DEFA1高表达与MDSC浸润增加及CD8 ⁺ T细胞减少显著相关。
该研究通过纵向血浆多组学分析，揭示了LA-ESCC新辅助治疗响应与系统性代谢重塑及免疫状态之间的深层关联。其中，DEFA1的发现尤为关键——它既可作为一种便捷的血浆预测指标用于评估 nICT 疗效，又定位了“中性粒细胞 - MDSC - CD8 ⁺ T ” 免疫抑制轴在耐药中的核心地位，从而为逆转免疫耐药提供了潜在的干预节点。
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科 李春香教授、 赫捷 院士 为本文共同通讯作者 。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-026-02733-3
制版人：十一
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