江苏
吡啶并稠合的1-苯并氮杂䓬是一类重要的中环氮杂环骨架，广泛存在于具有HDAC6抑制、BRD4调节等生物活性的药物分子中。然而，现有合成方法多依赖预官能团化的底物、多步环化或复杂的催化体系，效率较低。近年来，基于C-H键活化的氧化环化策略为构建这类骨架提供了新思路。在此，圣地亚哥大学（Universidad de Santiago de Compostela）Jesuś A. Varela和Carlos Saá团队开发了一种新型钯催化翻转环化反应，以N-磺酰基-N-苯基-2-氨基吡啶和炔烃为原料，合成吡啶并稠合的1-苯并氮杂䓬类化合物。该反应通过形式上的[5+2]环加成途径，依次经历芳基和杂芳基C-H键活化。反应的关键在于磺酰胺导向基团能够控制区位选择性，从而抑制竞争性的[3+2]吲哚生成路径。所得苯并氮杂䓬类产物可直接构建复杂的七元氮杂环，并可作为多功能中间体，通过骨架编辑进一步转化为环扩大的磺内酰胺和环收缩的吡咯衍生物。本文研究亮点：
1.反应选择性控制：磺酰胺导向基团完全抑制了竞争性的[3+2]吲哦生成路径（在甲基或乙酰基底物中，吲哚副产物分别占33%和20%），专一性地驱动[5+2]翻转环化，体现了出色的区位选择性控制能力。
2.高产率与广泛底物适用性：在最优条件下，模型产物3aa的分离产率达到78%；多种对称二芳基炔烃（如含甲氧基、氟、氯、溴等）的产率分布在62%~85%之间，其中吸电子取代炔烃产率更高（如3ag达85%），表明该方法具有优异的官能团耐受性和底物普适性。
3.机理新颖性：实验与DFT计算支持顺序C-H键活化（“翻转”环金属化）路径，且磺酰胺的存在改变了Pd的配位和插入步骤，使得原本不活泼的[5+2]路径成为主导，区别于传统氨基吡啶的[3+2]反应模式。
4.合成应用价值：所得苯并氮杂䓬产物可进一步转化为环扩大的磺内酰胺（如化合物6）和环收缩的吡咯衍生物（如化合物9），展示了该骨架作为多功能合成中间体的巨大潜力，为药物化学中的骨架编辑提供了新工具。
该工作不仅为吡啶并稠合1-苯并氮杂䓬类七元杂环提供了一种简洁、高效的合成方法，更通过磺酰胺调控策略实现了反应路径的精准切换，为C-H活化领域的选择性控制提供了新思路。
图1. 研究背景和本文工作（图片来源：Org. Lett.）
图2. 反应优化（图片来源：Org. Lett.）
图3. 反应范围（图片来源：Org. Lett.）
图4. 自由能分布曲线（图片来源：Org. Lett.）
图5. 衍生化反应（图片来源：Org. Lett.）
论文信息
Alejandro Suárez-Lustres, Jesuś A. Varela,* Carlos Saá*. Sulfonamide-Controlled Pd(II)-Catalyzed [5+2] Rollover Annulation to Access (Hetero)pyrido-Fused 1-Benzazepines. Org. Lett.,2026, https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02463.
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