罕见病家庭的百万试验

记者 刘晓诺 张铃

“家长您好，基因治疗需要谨慎。我们暂时不考虑继续推进，临床大夫一切以孩子安全为先，希望理解。”

7月26日下午，方俊收到了合作医生发来的信息。他的孩子患有一种罕见退行性疾病，据他了解，全球范围内尚无针对该疾病的有效药物，方俊是目前唯一在推动基因治疗研究的人。

如今，方俊的探索被叫停了。他追问医生：“是受上海6岁女童事件的影响吗？”

对方回复：“是的。”

7月23日，《科学》披露了上海6岁女童小美（化名）接受基因编辑试验后死亡的事件。

小美患有一种罕见遗传病。为给女儿治病，2023年至2025年间，小美的父母与上海交通大学松江研究院资深研究员仇子龙合作，筹资约582万元支持一项临床研究。2025年1月，上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会批准试验。2025年3月，小美正式用药，1周内死亡。医院伦理委员会认定，死亡“肯定与治疗有关”。

2026年2月，仇子龙团队在《自然》发表论文，介绍基因治疗相关动物实验进展，但未提及该人体治疗及死亡事件。

实际上，在小美接受治疗前，相关动物实验已出现安全性信号。2025年2月，合作方出具的猴实验报告显示，接受相关治疗的4只猴子均出现中度至重度肝损伤，其中一只伴随肾损伤。

2026年7月26日，上海交通大学医学院宣布全面调查这一事件。7月29日，《自然》为该论文加注编辑说明，称部分数据受质疑，待调查完成且各方均获得充分回应机会后，如有必要，编辑部将采取进一步行动。

北京病痛挑战公益基金会发起人王奕鸥对这起悲剧“并不意外，但还是很悲哀”。她此前曾听闻过类似情况。她认为，这类现象，是罕见病患者长期缺乏治疗选择的无奈困境。

小美所参与的，并非药企发起的常规药物临床试验，而是一项研究者发起的临床试验（IIT）。IIT由医疗卫生机构开展，不以产品注册为目的，而是研究疾病机制、诊疗方法或新技术的安全性和有效性。

在2026年5月的“818号令”生效前，启动一项IIT相对容易，只需要通过医院内部的伦理委员会审批即可开展，标准远较药物临床试验宽松。

面对无药可医、日渐严重的疾病，罕见病家长们把最后的希望寄托在IIT基因治疗上，他们自行筹资，希望通过发起IIT、推动新疗法的研究与应用，以求短时间内为孩子争取一次接受个性化基因治疗的机会。

他们投入上百万元的资金，要么与基金会合作，要么自己开公司，自学基因治疗知识，联系合作公司，开展动物试验、委托药物生产，希望输入孩子体内的那管制剂能带来命运的转机。

家长们也清楚，IIT基因治疗或许只有十分之一成功率。等在前方的不一定是奇迹，而是信息差、研发风险和合规隐患，一步走错，可能人财两空。但对一些家庭来说，哪怕只有5%的成功率，他们都愿放手一搏。

无路可走

2023年，周羽刚满月的孩子宁宁有些异常：身体发软，眼睛不追视黑白卡。经脑部、眼科、听力等检查，医生建议基因检测。原来，宁宁携带一种罕见基因突变，会严重影响脑神经发育，在中国，这种基因突变已知患者仅约20名。

疾病迅速影响了宁宁的运动和认知能力。他发育迟缓，无法完成基本的竖头动作，每晚只能睡五六个小时。“这是一种从天堂到地狱的感觉。”周羽说。

没有针对性治疗方案，外祖父母只能每天带他跨越两三个城区做康复训练。三年间，这个家庭已花费近百万元。如今，宁宁能走约10米，但无法认识人、模仿、交流。

周羽对外隐瞒了孩子的病情，同事都以为宁宁已经上幼儿园。她还逐渐与原有生活圈疏远，甚至计划辞职，尽可能帮孩子建立生活自理能力。她也曾陷入绝望：“如果宁宁未来出现严重自伤或伤人行为，我可能会带他一起走。”

2025年5月，美国一名罕见病婴儿KJ接受定制化基因编辑治疗成功，被《科学》评为年度科学突破之一，这让周羽燃起希望。该案例证明，针对单患者定制治疗在技术上具有可行性。

与传统药物针对大量患者开展研发不同，定制化基因编辑治疗根据单个患者的基因突变设计方案。KJ的治疗是在美国FDA（食品药品监督管理局）监管框架下，通过个体化新药开发和紧急使用路径推进的。2026年2月，FDA发布针对个体化治疗的监管指南草案，为患者数量极少的治疗方式量身定制监管方法。

道济基因创始人、CEO赵丕明介绍，约80%的罕见病被认为具有遗传基础，其中许多与单基因变异有关。对于致病基因明确的疾病，理论上可通过基因替代、基因编辑等方式纠正变异或补偿异常功能，因此部分患者家庭在寻求基因治疗。但这并不意味着他们都适合接受基因治疗。

一年多来，周羽查阅大量论文，寻找宁宁接受基因治疗的可能。她曾向国内外科学家发送十几封邮件，仇子龙是少数回复她的人之一，但只说“评估一下看看”，没有进一步消息。

2025年下半年，周羽曾咨询上海交通大学医学院附属新华医院主任医师余永国，他也是负责为小美开展临床试验的医生。余永国当时建议她再等等：“基因治疗很复杂，有家庭花了大钱，孩子也没有救回来，很可惜。”

一些罕见病患者为了推动缺乏商业价值的治疗探索，会通过患者组织、公益基金会或自建公司等方式筹集资金，但患者资金如何进入研究体系、参与者与研究者之间的权责如何划分，一直是这类探索面临的争议。

小美接受的是基因治疗中的AAV（腺相关病毒）疗法，这也是本文受访家庭共同选择的疗法。

赵丕明告诉经济观察报，AAV天然存在于人群中，尚未被明确证实会独立引起人类疾病。制成重组载体时，研究人员会去除AAV的自主复制能力，换入治疗载荷，用它把治疗基因送入细胞。在现有体内递送工具中，AAV安全基础相对较好、总体免疫原性相对较低，并具有长期表达潜力，所以成为体内基因治疗的主流载体。

“AAV不是洪水猛兽，也并非毫无风险，但安全性不能脱离剂量、去向和载荷来讨论。”赵丕明说。现有AAV载体的重要瓶颈之一，是装载空间和部分目标组织的递送效率仍有限。有时为获得足够治疗作用，进入人体的AAV载体总量需要增加，肝脏和免疫系统负担也会上升。有两款AAV药物出现过致死性急性肝衰竭报告案例。

赵丕明认为，这些事件说明的不是AAV没有未来，而是仍需升级。

患者开公司

2024年，罕见病患者妈妈杨桃成功让自己的孩子安安接受了IIT基因治疗。

杨桃告诉许多家长：“基因治疗仍很初期，不可能立刻解决一种疾病。孩子受益的机会甚至小于十分之一，很可能人财两空”。

2022年，安安上一年级时，确诊了GM2神经节苷脂贮积症。这种病可导致严重的神经损伤及过早死亡。这种疾病的患者去世前，会渐渐退化成植物人，无法自主进食，瘦骨嶙峋，还会出现脑水肿、肺炎、癫痫发作。在杨桃探索基因治疗IIT期间，安安唯三的病友相继去世。

“我希望能为孩子做点什么，哪怕没有效果。”杨桃说。

非医学出身的杨桃大量阅读论文，发现美国的GM2患者组织筹集了大约20万美元，帮助一位教授完成了针对该亚型的基因治疗小鼠试验。她决定行动。

杨桃给这位教授发了邮件，对方同意合作。在一些患者组织的帮助下，她找到了愿意推进IIT的医生。她还联系到三家CXO（合同外包组织），分别为她承担小鼠建模和小鼠验证、猴子试验和药物生产的工作。

但杨桃遇到了身份障碍。医生和研发团队都想与患者进行风险隔离，作为自然人，她难以与他们直接对接。

于是，她想通过参加瑞鸥公益基金会的“金石计划”解决问题。该项目由患者家庭出资，患者家庭向基金会捐赠，基金会使用经费并配合其他经费资助主要研究者开展临床前研究，再向第三方服务商采购服务，最后与医院合作开展IIT。考虑到15%的管理费和基金会内部流程，杨桃放弃了。

2022年10月，杨桃成立了一家公司，以公司法人的身份跟各方主体合作。她的公司取得了前述教授的专利授权，完成小鼠验证。接着，她买了6只猴子做毒理试验。用药后3个月，猴子未出现急性反应，甚至没有发烧，肝脏等器官也没有严重受损，只有脊椎鞘内注射部位有轻度炎症，这是AAV药物已知的常见良性反应。

最后是IIT环节。合作医生执业的三甲医院要求严、成本高，杨桃和合作医生选择在西南一家民营二级医院开展IIT，该院的伦理委员会审核了半年，2024年5月，这项IIT正式启动。

尽管有些合作企业只收成本价，杨桃还是花了超200万元。术前，一位医生告诉她，“一针下去，小孩可能当场就没了”，她眼泪一下涌了出来。好在，接受治疗后，安安几乎没有出现不良反应。

两年来，杨桃没有观察到安安出现明显倒退，尽管他仍不能自主表达，但可以正常走路，夜间很少因癫痫发作而哭醒，白天也可以安静地看动画片。

基因治疗是一次性注射，安安已无法重复接受治疗。现在，杨桃正推动一项外泌体IIT研究，为安安探索后续治疗方案。

凑出300万

2022年，安徽患者晨晨确诊视网膜色素变性，这是一种致盲罕见病。确诊时，晨晨在读高中，如今大学毕业，视力已严重影响生活——桌上摆着五颗糖，他只能看见一两颗。

晨晨的父亲岳东加入了患者组织“RP之光爱心家园”。该组织微信群中有超过1万人，包括视网膜色素变性和黄斑变性两种疾病，涉及300多种基因突变。目前，全球仅一款治疗视网膜色素变性的药物，但不针对晨晨的基因类型。

了解到国内已有医生针对其他基因突变类型开展基因治疗IIT，并有患者获益后，岳东和同基因病友也行动起来。“只要视力不再降，不至于堕入黑暗，就是胜利。”岳东说。他和病友达成共识：“如果期待恢复视力，那不要参加。”

岳东和病友也曾尝试找这名医生合作。该医生提出需600万元经费，并要求资金通过医院公益基金会账户进入研究体系。后因寻求合作的患者过多，这名医生表示无暇推进。

岳东和病友还与多家基因治疗企业交流过，其中一家曾与杨桃合作，在这家公司和杨桃的指点下，岳东和病友在2025年决定成立合伙企业，由公司作为项目发起方承担法律责任，有意参与治疗的患者以股东或合伙人身份出资。

目前，岳东团队已与多家公司达成合作意向。他们计划采购一家药企的相关技术专利，药企帮助他们找到了医院和研究者。后续，他们还需委托CXO完成载体生产、动物实验、检测和伦理审批等流程，最终带着药品和所有材料，去医院开展IIT。

筹钱不容易。岳东所在患者群体有100多人，愿意参与探索的约40人，能拿出钱的不足20人。根据目前的方案，IIT首批入组人数预计约10人，每名患者需出资约30万元。患者需先经过医生评估，确认大概率符合入组条件后再缴费。

岳东介绍，尽管样本很小，这项IIT也计划分为低、中、高剂量及扩展剂量阶段。首批入组的前两个人，不属于公司股东，也无需向出资的患者付费，因为他们主要是去测试安全性，不以疗效为主要目标，“是小白鼠中的小白鼠”。

不过，上述方案尚停留在筹备阶段，还没有患者实际出资。

风险

细胞与基因治疗行业专家刘肖认为，从法律上讲，患者成立公司，公对公地与研究者和其他企业合作，是目前相对合规的方式，无论是患者方单独成立（如杨桃），还是患者方提供资助（如仇子龙和小美家属）。患者成立的公司可以请基因治疗公司设计产品，也可以与医院合作，为研究者提供赞助，开展横向课题。

刘肖认为，更大的风险在实操层面。患者通常缺乏医药研发经验，对毒理试验、符合要求的GMP生产等环节了解有限，这可能提高后续维权成本。此外，部分患者可能通过网络搜索等方式寻找研究者或合作企业，对对方的资质、能力和经验缺乏判断。因此，患者发起的IIT需要有专业的人帮忙把关评估，否则，就只能凭借从业者的良心了。

另一种风险在于伦理。在他看来，如果一个人既是患者家属，又是出资方，可能用非理性因素影响科学判断。他见过一些患者家属，等不及小鼠和猴试验的结果，就希望尽早进行人体试验。

“一些家庭愿意倾尽所有为孩子换取一次治疗机会，但我们希望这是患者和家属在充分知情、真正理解选择背后的风险和意义后作出的决定，而不是在信息不足的情况下冲动冒险。大家有在绝望中抓住希望的心态，但有时这种心态也可能被利用。”王奕鸥说。

她指出，发起单个患者的临床研究，或将个体化定制药物用于患者，存在值得警惕的风险。“在美国有种N-of-1（单患者定制治疗）模式，FDA出台了相关指导原则和审批程序，只有通过审批的产品才能用于患者。但在中国此前的类似案例中，医院可以自主决定研究或药物能否用于患者，缺少必要的第三方指导或监督。”

王奕鸥指出，目前，约95%的罕见病缺乏有效治疗方案，这是全球共同面临的挑战。病痛挑战基金会了解到，许多罕见病家庭寄望于自筹或众筹资金以探寻治疗方案，然而此类自发行动常陷入三重困境：

其一，信息不对称。面对前沿研究与新兴疗法，各家庭的认知水平与心理预期差异显著，难以达成科学、理性的共识。其二，研发风险。民间资金难以支撑系统性的药物开发，加之实验室到临床的转化路径尚不完善，使得治疗产品的安全性与有效性验证充满不确定性。其三，合规隐患。若将“出资”作为临床试验的入组门槛，而非基于医学指征，将引发严重的公平性与合规危机。

对罕见病患者来说，做药也是一条险途。

杨瑞本科主修化学，曾在一家全球投资银行工作，负责亚太地区医疗健康领域的投行业务。他也是一名结晶样视网膜变性（BCD）患者，这是一种遗传性致盲罕见病，至今尚无获批的治疗药物。2014年，杨瑞不甘心“坐以待盲”，他创办了映像生物，提出“源于患者 造福患者”的理念，要为自己和病友研发BCD基因治疗药物。

在杨瑞的推动下，BCD基因治疗研究取得了从“0到1”的突破，完成了临床前研究并获得概念验证结果，拿到FDA孤儿药资格认定，提交了全球首个BCD基因治疗专利申请并在中、欧、美、日等多个国家和地区获得授权。但是有人对映像生物的专利发起了挑战，他不得不耗费大量精力和律师费保卫专利。

10多年间，杨瑞已投入200万美元，如果继续推进到人体临床试验，至少还需要数百万美元。此时，他和家人的积蓄几乎已经耗尽，在没有外部投资的情况下，他无法继续推进研发。

他也坦言，假如当年有人在做IIT，虽然他不知道自己在衡量风险和获益后是否会参与试验，但可以确定的是，他就不必亲自下场发明和研发药了。

“818号令”

6岁女童基因编辑死亡事件发生在一项重要监管新规实施之前。如今，新的监管规则正在重塑IIT环境，也给罕见病患者推动基因治疗带来了新变量。

2025年10月，国务院发布《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》（“818号令”）。IIT监管趋于严格、规范。涉及生物医学新技术的IIT，须在三甲医院开展，经院内审查并向国家卫健委备案，且不得向受试者收费。

杨桃介绍，近期也有医生主动找到她，希望通过“818号令”路径推动一项罕见病IIT研究。在杨桃的协调下，医生和一个患者组织展开多次讨论。此前，该患者组织已联系海外科学家，计划开展国际多中心临床试验，并给予一定资助。相比药物研发路径，大家一致认为，通过规范的IIT探索，时间更短，患者也拥有更多主动权。目前，海外科学家已来中国交流，并考虑将相关专利授权至中国开展研究。

在杨桃看来，患者获取的资源有限，IIT走向规范是好事，可以帮助患者规避不必要的风险。但她也期待更多细则明确，例如患者资金如何进入研究体系、患者组织能否自主推动IIT、动物实验标准如何确定等。

刘肖指出，“818号令”对此类罕见病患者的影响，安全性会得到更好的保障，但周期和成本都会上升。刘肖曾在行业内见过报价40多万元的CDMO项目，这样的价格甚至难以覆盖物料成本和水电费。“这是杀人。”他说。

受访患者也感到，临床试验变贵了。“818号令”正式实施后，岳东所在患者团队的合作企业告知他们，原合同金额需翻一倍。

让岳东焦虑的是，“818号令”实施3个月了，仍没有眼科基因治疗IIT项目完成备案。他担心，一些真正有需求、风险相对可控的探索会被延误。

方俊也在尝试按“818号令”新路径为孩子找治疗方式。有专家告诉方俊，其孩子的基因突变类型理论上具有较高的基因治疗可能性。目前，方俊正准备投入100多万元开展小鼠实验。

随着小美事件的曝光，目前本文受访患者家属的项目暂时停滞。

此前计划参与合作的海外科学家表示，不考虑在中国开展IIT；岳东合作的药企也通知暂停合作。

方俊的计划也陷入停顿。他开始考虑向海外寻找机会。“如果方向是对的，就应该不计成本地投入。我要是放弃了，后面就没人做了。”方俊说。

杨桃也担心个别事件让基因治疗探索停滞。“不要只把目光放在罕见病患者身上，未来普通人也可能获益。在基因治疗领域，罕见病患者只是先锋。”

（除杨瑞外，文中患者及家长为化名）