上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
免疫衰老会损害 T 细胞介导的肿瘤控制以及癌症免疫治疗的效果。然而，衰老肿瘤中 T 细胞功能障碍的最主要驱动因素，目前仍不清楚。
2026 年 7 月 29 日，哈佛医学院/麻省总医院Debattama R. Sen团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：CRISPR screens identify targets to rescue agerelated T cell dysfunction in cancer 的研究论文。
该研究通过体内单细胞 CRISPR 筛选，鉴定出Dusp5和Zfp219是年龄相关 T 细胞功能障碍的关键调控因子，这两个基因中任何一个的缺失，都会使 T 细胞进入效应样状态，从而通过在衰老肿瘤微环境中不同的机制改善肿瘤控制，为恢复老年癌症患者的抗肿瘤免疫能力提供了新靶点。
随着全球人口持续老龄化，老年人群中的癌症发病率正在迅速上升。衰老伴随着免疫监视功能的逐渐衰退，导致免疫系统识别和有效清除癌细胞的能力下降。在各类免疫细胞中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），尤其是 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞，在控制癌症方面发挥着关键作用，也是过继细胞治疗（ACT）或免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后的免疫治疗效果的重要介导者。
T 细胞的抗肿瘤活性在很大程度上依赖于其扩增能力、持久性和持续的效应功能。然而，随着年龄增长，功能性 T 细胞免疫逐渐减弱，导致 T 细胞在衰老的肿瘤微环境（TME）中的扩增、存活及细胞毒性活性均下降。因此，人们越来越关注影响 T 细胞控制癌症的各种因素，以期开发出可惠及更多患者的治疗策略。
尽管许多研究已发现衰老 T 细胞存在内在缺陷，但越来越多的证据表明，衰老微环境中的外在因素进一步限制了 T 细胞应答。
在这项最新研究中，研究团队旨在鉴定限制衰老的肿瘤中 CD8+ T 细胞抗肿瘤活性的遗传调控因子，并寻找可靶向的基因，以重塑 T 细胞功能，从而改善基于 T 细胞的癌症免疫治疗。
CRISPR-Cas9 功能丧失筛选已成为系统性鉴定 T 细胞功能遗传调控因子的有力工具。此前大多数在 T 细胞中的筛选实验是在体外进行或在体内使用预先激活的细胞进行，可能无法完全反映初始 T 细胞在肿瘤中启动、分化及发挥效应的生理过程。此外，衰老是否会影响肿瘤浸润 T 细胞中遗传依赖性的层级结构，目前尚不清楚。
针对上述问题，研究团队对移植到年轻或年老荷瘤小鼠体内的初始 CD8+ T 细胞进行了体内单细胞 CRISPR 筛选。通过比较不同年龄组中能够促进 T 细胞扩增、持久性和抗肿瘤活性的基因扰动，揭示了调控衰老相关免疫功能障碍的分子通路，并确定了可恢复衰老肿瘤中 T 细胞功能的靶点。
具体来说，研究团队通过体内单细胞 CRISPR 筛选，鉴定出 Dusp5 和 Zfp219 是衰老肿瘤中 CD8+ T 细胞持久性和效应分化的关键调控因子。
Dusp5 基因的缺失增加了细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化，并整体增强了 T 细胞的增殖。相反，Zfp219 基因的缺失诱导了表观遗传重编程，并增加了细胞毒性分子的表达，从而在衰老过程中特异性地增强了抗肿瘤免疫。
该研究还发现，老年癌症患者肿瘤内 CD8+ T 细胞中人类同源基因 ZNF219 的表达水平更高，这与免疫治疗后的生存预后较差相关。此外，Zfp219 基因敲除可与抗 PD-1 阻断协同作用，促进效应样 CD8+ T 细胞扩增，从而实现老年小鼠中的肿瘤清除。
该研究的核心发现：
在 T 细胞中敲除 Dusp5 或 Zfp219，可增加老年小鼠肿瘤微环境中效应 T 细胞的数量；
敲除 Dusp5 可促进年轻和老年小鼠中 T 细胞的增殖并增强肿瘤控制能力；
敲除 Zfp219 通过特异性恢复老年小鼠中的颗粒酶表达来增强抗肿瘤效果；
人类 ZNF219 基因随年龄增长而上调，并可预测患者对免疫检查点阻断疗法响应不佳。
总的来说，这些研究结果表明，Dusp5和Zfp219是导致年龄相关 T 细胞功能障碍的关键驱动因素，靶向这两个靶点可恢复老年癌症患者的抗肿瘤免疫能力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00814-7
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