中山医院破译肝癌肺转移全时空免疫逃逸密码

肝细胞癌（以下简称“肝癌”）转移是临床长期悬而未决的难题——约25%～56%患者发生肝外转移，而肺作为最常累及的远处靶器官，占肝外转移的28%～55%。绝大多数播散肿瘤细胞（Disseminated Tumor Cells, DTC）进入肺循环后，很快被固有免疫系统识别并清除；仅有极少数休眠细胞侥幸存活，逐步形成微转移灶，并最终演变为致命性宏转移。然而，微转移阶段在临床中几乎无法被捕获，播散细胞如何早期逃避免疫监视、如何与肺部微环境协同演化，其完整时空动态机制一直是肿瘤转移领域的“黑箱”。

近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师团队，联合基因组多维解析技术全国重点实验室、华大研究院吴靓研究员、徐讯研究员、上海顿慧医疗彭海翔博士、上海科技大学仓勇教授领衔的多学科团队，在国际顶级期刊《Science》在线发表题为 “Spatiotemporal Multi-Omics Uncover Tumor Ecosystem Dynamics During Metastatic Colonization” 的研究论文。该研究整合高精度多组学技术，构建了覆盖9个连续时间点的小鼠肝癌肺转移时空图谱，首次完整还原了肿瘤细胞从播散、休眠、复苏增殖到宏转移的全过程，并开创性地将转移定植划分为四个时序阶段，系统阐明了肿瘤细胞与肺部微环境在时空维度上的协同演化规律。

科学问题跃迁：从“单向线性调控”迈向“系统协同演变”

传统转移研究深植于“还原论”思维，习惯于寻找单一驱动基因或线性信号通路，构建“A分子→B表型”的因果链条。然而，本研究揭示了一幅更为复杂转移图景：转移肿瘤细胞的命运并非由其内部基因组单向决定，而是在与肺部微环境的持续“对话”中被反复塑造。具体而言，肺泡上皮细胞可主动“教育”DTC进入休眠状态，而肿瘤细胞亦能反向重塑免疫微环境，主动构建免疫“荒漠”生态位，并在微转移向宏转移的过渡阶段，招募CX3CR1⁺巨噬细胞，后者进一步募集免疫抑制性细胞，为转移灶生长提供有利“土壤”。这种“你中有我、我中有你”的双向驯化与协同进化，打破了“肿瘤主动进攻、微环境被动应答”的传统框架，将转移定植重新定义为一场多细胞参与、时序精确的生态演化事件，而非单基因驱动的线性级联反应。

研究策略升维：从“静态快照”走向“时空连续谱”

如果说上述范式跃迁改变了我们对“转移是什么”的理解，那么本研究的另一项贡献在于建立了“如何研究转移”的新策略。既往工作多基于体外体系或体内少数离散时间点的取样，犹如用几张“快照”去复原一部长电影，空间邻域信息与演化过渡态被大量丢失。本研究则首次将连续时间序列与空间微环境邻域作为独立的核心变量，纳入系统性分析框架——不再满足于描述“某一时刻有哪些分子”，而是定量追踪“在何时、何处、以何种顺序发生”。这种从“二维分类”到“时空连续谱”的认知升维，使得研究者不再只追问“哪个靶点重要”，而是能够追问“在哪个阶段、哪个空间位置干预最有效”，将肿瘤转移研究从分子生物学的“定格分析”推向时空生态学的“动态推演”。

治疗理念更新：转移防治的“时机”与“靶点”同等重要

基于上述时空动态规律，研究团队进一步提出了具有直接临床指导意义的治疗新理念。通过谱系示踪发现：PHGDH高表达是DTC的“瞬时适应”而非“固有特性”——绝大多数最终形成宏转移的DTC均曾经历PHGDHhigh状态，但一旦转移灶长大，PHGDH表达反而下调。这深刻提示，抗转移治疗必须抓住DTC的 “适应性窗口期” 。研究引入“动态干预窗口”验证：即在微转移阶段靶向DTC表观遗传调控（H3K27me3）以逆转“荒漠”生态位，或在微–宏转移过渡期清除巨噬细胞方能显著抑制转移的发生，而在其他阶段干预则效果甚微——干预时机与干预靶点同样重要。这一发现将临床治疗策略从“寻找靶点”升级为“靶点+时机”的双维决策。

总结而言，本研究将时间序列与空间互作纳入系统性分析框架，不再局限于“基因型-表型”的静态二维框架，而是将时间序列与空间互作作为独立变量，系统揭示肿瘤细胞与微环境在连续时空中“双向协同进化”的相变规律；通过动态干预窗口的验证，证明干预时机与干预靶点同样重要，并将癌症转移从“分子生物学问题”重构为“时空生态学与系统动力学问题”——这种以自主大科学平台驱动的“发现型”范式，标志着从“加法式”单基因故事向“拓扑式”系统动态规律的认知升维。该研究确立PHGDH、CX3CR1⁺巨噬细胞为肿瘤微转移精准干预靶点，为建立分阶段抗转移治疗提供了新策略，填补了临床隐匿微转移干预的研究空白，为恶性肿瘤的抗转移治疗、复发风险分层管控提供了全新理论依据与转化方向。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师，基因组多维解析技术全国重点实验室、华大生命科学研究院吴靓研究员、徐讯研究员，顿慧医疗彭海翔博士，上海科技大学仓勇研究员为本文共同通讯作者；复旦大学附属中山医院孙云帆副主任医师、张泽凡博士、陈俊冰博士、郭玮主任医师，西南华大生命科学研究院钟裕副研究员、刘尚博士、王春青博士，上海科技大学刘旸博士为本文共同第一作者。

编辑: 钱俣颢

责编: 董一华