Sci Immuno丨董晨团队发现CD8 T细胞控制慢性病毒感染的新功能机制

2026 年 7 月 31 日 ，西湖大学董晨团队在 Science Immunology 发表题为 Dynamic expression of IL-21 in effector CD8 T cells helps control chronic infections 的工作。本文 利用 IL-21 荧光报告小鼠与谱系示踪小鼠，首次系统证实急、慢性病毒感染中存在一类表达 IL-21 的 CD8 T 细胞；该群细胞在效应阶段具备更强的增殖能力与细胞毒性，起到十分重要的抗病毒功能。在慢性感染耗竭阶段特异性富集于 T PEX 细胞中，这些细胞自主分泌的 IL-21 在慢性感染中发挥不可替代的抗病毒保护作用。

CD8 T 细胞是机体抵抗胞内病原体感染的核心效应细胞，其分化轨迹随抗原持续时间呈现高度动态的功能异质性。急性感染中，初始 CD8 T 细胞分化为终末效应 T 细胞（ T eff ）与记忆前体 T 细胞（ T MP ）；而慢性持续抗原刺激下，会产生一类 TCF1⁺Ly108⁺ 的耗竭前体T细胞（TPEX），该群体可进一步分化为高细胞毒性的 CX3CR1⁺ 过渡态 耗竭细胞 （ T EX-int ） 与增殖、杀伤能力严重受损的终末耗竭 T 细胞 （ T EX-term ） 。目前 CD8 T 细胞分化谱系中是否存在更多功能独特的细胞亚群，仍有待系统性解析。

白介素21（IL-21）过去发现主要由CD4 T细胞（如滤泡辅助性 T 细胞， Tfh ）与NKT细胞分泌，可调控B细胞的增殖和分化，同时也多维度调控CD8 T细胞的存活、分化与功能。已有研究证实 CD4 T 细胞 来源 的 IL-21 是维持慢性感染 及 肿瘤中 CD8 T 细胞应答的关键因子，能够驱动 T EX-int 细胞 的 形成。既往临床研究在 HIV 、慢性乙肝、肝癌患者体内观察到 能够 分泌 IL-2 1 的 CD8 T 细胞，但这类细胞的发育动态、分子特征与生理功能从未在动物模型中得到完整阐释， CD8 T 细胞自身产生的 IL-21 是否参与抗病毒 免疫仍 不明确。

研究人员首先 引入了 Il21 VFP 荧光 报告小鼠与 Il21 -Cre; Rosa YFP 谱系示踪小鼠，用于区分 正在分泌 IL-21 （ VFP⁺ ）与曾经表达 过 IL-21 （ YFP⁺ ） 的 CD8 T 细胞。在慢性 LCMV Cl13 感染模型中，感染 后 第 5 天即可检测到 VFP⁺ CD8 T 细胞，第 8 天达到峰值，占活化 CD8 T 细胞约 30% ，并可持续至感染 后 30 天以上； YF P⁺ 细胞留存时间更长， 揭示了 IL-21 在 CD8 T 细胞中的表达具有 瞬时 性 。抗原特异性 CD8 T 细胞中 VFP⁺ 细胞的 比例更高，且该 群细胞的产生 不依赖 CD4 T 细胞 的 辅助，在脾脏、肝脏、外周血中均可检出。

表型与 转录组 分析显示，感染早期 VFP⁺ CD8 T 细胞 高表达 PD-1 、 Tim3 、 T-bet 、 TOX 等活化与耗竭相关分子，低表达 CD127 、 CD62L 、 KLRG1 等 记忆与终末 效应标志物， 其 转录 谱显著 区别于经典 的 T eff 和 T MP 细胞，代表一类全新的高度活化 的细胞 状态。 GO 富集 分析 与 GSEA 分析表明， VFP⁺ 细胞 内与细胞周期 相关 的 通路显著富集， Ki-67 阳性比例大幅高于 VFP⁻ 细胞，具备极强 的 增殖潜能；尽管 KLRG1 表达偏低，但 VFP⁺ 细胞可分泌更高水平 的干扰素 γ 与颗粒酶 B ，体外杀伤实验证实其对靶细胞的 杀伤 能力显著更强。

体内过继转移实验进一步验证 了 该群细胞的功能优势： 研究人员 将感染早期 的 VFP⁺ 与 VFP⁻ 的 P14 细胞分别 过继转移至 受体 小鼠中 并进行病毒 的二次感染 ， VFP⁺ 细胞体内扩增规模更大，受体小鼠病毒载量显著降低； 且 病毒载量越高， 小鼠 体内 IL-21⁺ CD8 T 细胞 的数量 越 多 。

为 进一步 明确 CD8 T 细胞来源 的 IL-21 的生理功能，研究团队开展 了 两 个 体内功能缺失实验：

1. 野生型 P14 和 Il21 -/- P14 细胞的共转移和分别过继转移实验，结果证明 CD8 T 细胞分泌的 IL-21 对其自身的细胞增殖有显著的促进作用。

2. 构建骨髓嵌合体模型，结果证实 CD8 T 细胞内源 IL-21 以 自分泌方式 维持细胞扩增、稳定 CX3CR1⁺ T EX-int 细胞比例，缺失 IL-21 会直接导致细胞数量下降、病毒清除能力减弱。

在慢性感染持续进程中， IL-21 的表达出现明显谱系偏向：感染后期 VFP⁺ 细胞几乎全部富集于 Ly108⁺ T PEX 细胞 中。 随着耗竭进程推进，细胞逐渐 下调 IL-21 的 表达（ VFP⁻YFP⁺ ），同步下调 Ly108 、 Tcf7 等干性基因，上调 CX3CR1 和 KLRG1 的表达 ，向 T EX-int 细胞分化；即便进入终末耗竭阶段，曾经表达 过 IL-21 的 YFP⁺ 细胞仍保留更强 的 增殖 能力 与抗凋亡能力 。

研究人员同步在急性 LCMV Armstrong 感染、李斯 特 菌感染模型中验证 了 IL-21⁺ CD8 T 细胞的存在。急性 LCMV 感染中 VFP⁺ 细胞 占比 更低、 消失 更快，表型与慢性感染早期高度相似，同样具备高增殖、强杀伤特征；但与慢性感染不同， CD8 T 细胞 内源 IL-21 对急性病毒清除无显著贡献。急性感染清除病毒后，曾经表达 过 IL-21 的 YFP⁺ 细胞可长期留存至记忆阶段，优先分化为效应记忆 T 细胞（ T EM ），具备更强的细胞因子分泌能力。

总而言之，该工作借助两套独立示踪小鼠模型完整刻画了表达IL-21的CD8 T细胞在急、慢性感染中的动态发育、分子特征与生理功能。研究打破了IL-21仅由CD4 T细胞等细胞产生的传统认知，证实了CD8 T细胞是慢性感染中IL-21不可忽视的来源之一；此外，IL-21在CD8 T细胞中的表达标记了一类高增殖、高细胞毒性的瞬时效应中间态，慢性感染后期特异性锁定于耗竭前体细胞池，此群细胞及其内源的IL-21表达是维持长期抗病毒应答、控制持续病毒复制的关键。

该研究丰富了CD8 T细胞调控机制的认知，也为慢性病毒感染和肿瘤免疫治疗提供了全新靶点思路：靶向调控表达IL-21的CD8 T细胞有望改善耗竭CD8 T细胞功能，提升免疫检查点疗法、过继细胞治疗的临床应答效率。

该研究的第一作者为清华大学基础医学院已毕业的博士研究生赵子轩，通讯作者为西湖大学医学院董晨教授。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aec5171

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