打破临床桎梏：乳腺癌患者用阴道雌激素，2.5万例数据证实安全

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10年随访验证局部雌激素长期安全性

整理 | SR

激素受体阳性（HR+）乳腺癌内分泌治疗——他莫昔芬/芳香化酶抑制剂（AI）后，绝经生殖泌尿综合征（GSM）带来的阴道干涩、灼痛、反复尿路感染等症状都会严重影响生存质量。阴道雌激素是GSM有效的局部治疗手段，但其在乳腺癌幸存者中的安全性长期存在争议。近期，JCO Oncology Practice发表的SEER-MHOS研究，为这一争议增添了重要证据[1]。

图1：研究截图

2.5万例老年患者的“时间性依赖”分析，如何规避经典偏倚？

研究设计：这项研究共纳入2007-2017年确诊、年龄65岁及以上的25874例女性乳腺癌患者，分为以下两组：

• 暴露组：确诊乳腺癌后有阴道雌激素处方记录，共1053例（占比4.06%）；

• 非暴露组：全程未使用阴道雌激素，共24821例；纳入药物包含结合雌激素乳膏、雌二醇乳膏、雌二醇阴道片、雌二醇阴道插入剂、雌二醇阴道环，仅确诊前使用阴道雌激素者归为非暴露组，排除混杂干扰。

研究核心统计学设计是这项回顾性队列研究的一大亮点，同时采用多变量Cox模型规避观察性研究的固有偏倚：调整人口学特征、合并症、社会经济、肿瘤分期、受体分型、手术/放化疗、内分泌治疗方案、生活质量评分等关键变量，同时分层分析HR+乳腺癌、他莫昔芬使用者、AI使用者、黑人乳腺癌人群亚组，兼顾不同临床场景。

研究终点：主要终点为总生存期（OS），次要终点为乳腺癌特异性生存期。

是“续命”假象还是安全信号？数据对撞下的真相

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全队列生存结局

表1：全队列生存结局数据

这个结果提示：固定模型中看似显著的生存优势，来源于不朽时间偏倚、健康使用者偏倚，并非阴道雌激素带来肿瘤保护。

核心结论为：阴道雌激素不会升高老年乳腺癌患者全因（包括乳腺癌特异性死亡）风险。

图2：全队列阴道雌激素使用情况下的总生存K-M曲线

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HR+乳腺癌亚组分析

表2：HR+乳腺癌亚组生存结局

HR+乳腺癌患者为临床最顾虑人群，该研究显示：无死亡风险升高趋势，打消了HR+人群使用局部雌激素的核心顾虑。

图3：HR+乳腺癌阴道雌激素使用情况下的总生存K-M曲线

此外，在他莫昔芬或AI使用者亚组中，时间依赖性模型均未显示阴道雌激素使用与生存结局恶化相关。

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黑人患者亚组分析

鉴于黑人女性乳腺癌死亡率更高，研究者专门分析了该亚组。

黑人乳腺癌患者共3582例，仅76例使用阴道雌激素。当采用时间依赖性协变量分析时，校正后HR为0.79（95% CI 0.11-5.75，P=0.82）。由于样本量过少，置信区间极宽，该亚组未得出具有统计学显著性的生存差异。

临床启示：从“绝对禁忌”走向“个体化决策”

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阴道雌激素并非禁忌

本研究样本量（25874例）和随访跨度（约10年）为现有证据链增添重要一环。结合既往多项系统综述，对于经适当筛选的老年乳腺癌幸存者，现有死亡终点数据证实低剂量局部阴道雌激素不会升高全因及乳腺癌特异性死亡风险。

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个体化评估是关键

综合ACOG 2021年框架和北美绝经学会（NAMS）立场声明：GSM严重影响生活质量且非激素疗法（润滑剂、保湿剂）无效时可考虑使用；AI治疗且症状轻微者可先尝试非激素方案；使用他莫昔芬期间阴道雌激素的全身吸收对疗效影响有限，但仍需权衡；所有情况均需充分知情同意并密切随访。

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主动筛查GSM

25874例中仅4%使用了阴道雌激素，提示绝大多数有症状者未获得治疗。GSM症状管理不应被忽视，临床医生应在内分泌治疗随访中常规主动询问GSM相关症状，而非等待患者诉苦，这可能影响抗内分泌治疗的依从性。

照亮证据的“死角”：我们仍有哪些未知？

年龄限制：≥65岁，结果外推至年轻绝经后或绝经前患者需谨慎。

缺乏复发数据：仅以死亡作为结局，无法评估局部阴道雌激素对复发的影响。

样本量与效力：时间依赖性分析后事件数减少，置信区间变宽，尤其亚组分析。

剂量信息缺失：难以界定安全阈值。

无法排除未测量的混杂因素：仍需前瞻性随机对照试验进一步验证。

小结

这项基于2.5万例真实世界数据的研究为临床实践提供了重要参考，对于饱受GSM困扰的乳腺癌幸存者，局部阴道雌激素不应被“一票否决”。在充分告知、个体化评估的前提下，这一治疗选择可以帮助患者提高生活质量，而不必过度担忧肿瘤学安全性。

参考文献：

[1]Mitchel OR, Hsu CP, Millheiser LS, Wapnir IL, Chandak S, Tran M, Erdrich J. Survival Outcomes in Breast Cancer Patients With Use of Vaginal Estrogen Therapy: A SEER Analysis. JCO Oncol Pract. 2026 Jun 26:OP2501142.

责任编辑：碧瑶

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