Cardiology Plus | 单细胞测序结合机器学习：揭示心力衰竭内质网应激机制及治疗靶点

Cardiology Plus 2026 年第一期发表了复旦大学附属中山医院赵刚教授、胡嘉禄教授团队的重要研究成果：Single-cell sequencing and machine learning identify endoplasmic reticulum stress as a mechanism and therapeutic target in heart failure.

该研究整合单细胞核糖核酸测序、批量核糖核酸（RNA）测序和机器学习（ML），系统揭示了内质网应激在心力衰竭多种细胞亚型中的表达全景，并筛选出四个具有诊断潜力的内质网（ER）应激相关基因（HIF1A、TGM2、PKD2、SEC31A），同时通过药物敏感性分析发现了紫杉醇、PLX4720和索拉非尼三种潜在治疗药物，为心衰的精准诊疗开辟了新方向。

一、研究背景与目的

心力衰竭（HF）是多种心脏结构和功能异常性疾病的终末阶段，全球患者已超 6,400 万，且发病率预计持续攀升，给公共卫生带来巨大负担。然而，其驱动进展的病理生理机制仍未充分阐明，导致临床上缺乏能有效逆转病情的干预手段。当前治疗主要依赖基于射血分数分层的个体化策略，但患者死亡率高、预后差异大，亟需深入探索 HF 的分子机制，发现可靠的诊断标志物和有效治疗靶点。

ER 应激是介导心血管疾病发生发展的重要细胞事件，其可通过未折叠蛋白反应调控蛋白质稳态，但持续应激可诱发细胞凋亡和心脏功能紊乱；虽已有动物及细胞研究提示其与 HF 相关，但在不同心脏细胞亚型中的具体作用及诊疗价值尚待系统解析。为此，本研究整合单细胞核糖核酸测序（scRNA-seq）、批量 RNA 测序（bulk RNA 测序）和 ML 算法，旨在全面描绘 HF 中 ER 应激的细胞和分子景观，筛选关键特征基因，构建预测模型，并探索潜在治疗药物，以期为 HF 的诊断和干预提供新思路和理论依据。

二、研究方法

本研究从基因表达综合数据库（GEO 数据库）获取了多个 HF 相关基因表达数据集，包括单细胞测序数据（GSE226314）以及心肌组织（GSE76701、GSE216610、GSE57338）和外周血白细胞（GSE21125）的转录组数据。同时从文献中检索确定了 785 个内质网应激相关基因（ERSRG），并从分子特征数据库（MSigDB）获取 Hallmark 基因集和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路用于后续分析。

在方法上，整合了单细胞数据质控与聚类注释、细胞亚群内 ERSRG 差异表达及富集分析，采用三种机器学习算法筛选核心 ERSRG 特征并构建多种预测模型，再结合细胞间通讯分析、药物敏感性预测及分子对接进行综合评估。

三、核心结果

1. 心衰心脏细胞组成与 ER 应激基因表达特征

图 1. 单细胞数据预处理及心脏细胞组成分析

scRNA-seq 分析鉴定出13 种主要心脏细胞类型。与非疾病供体相比，心衰样本中成纤维细胞、心肌细胞和周细胞的比例显著降低；左心室辅助装置（LVAD）使用后心功能恢复者比未恢复者显示出更低的内皮细胞和成纤维细胞浸润水平，提示细胞组成与心功能结局之间存在关键联系。

图 2. ER 应激相关基因表达分析

心衰患者在心肌细胞、周细胞、成纤维细胞和髓系细胞中 ER 应激相关基因表达显著下调。LVAD 后心功能恢复者在所有细胞亚型中均表现出比未恢复者更低的 ER 应激相关基因表达，提示降低 ER 应激可能有助于减轻或逆转心衰中的心脏重构。主成分分析进一步揭示了不同细胞亚型间 ER 应激基因表达的异质性模式。

2. 基因功能富集与潜在标志物筛选

图 3. 差异基因功能富集分析

KEGG 分析显示差异基因显著富集于焦点粘附、肥厚型心肌病、AMPK 信号通路，GO 分析揭示富集于生长正调控、发育生长调控、焦点粘附。亚群特异性富集包括：

• 亚群 10 → p53/IL-6-JAK-STAT3 信号通路；

• 髓系细胞 → 补体通路；

• 心外膜细胞 → 同种移植排斥通路。

图 4. 机器学习特征基因筛选及预测模型

通过三种 ML 算法的一致性筛选，四个 ER 应激相关基因被鉴定为心衰潜在特征基因：

HIF1A：低氧激活转录因子，与未折叠蛋白反应交互调控细胞存活；

TGM2：参与胶原合成与纤维化，心衰中表达降低；

PKD2：ER 膜钙离子通道，与钙稳态失衡密切相关；

SEC31A：ER 到高尔基体的蛋白转运，维持 ER 功能。

四种预测模型（随机森林法 、Logistic 回归、梯度提升机、逐步多元线性回归）训练集曲线下面积（AUC）均超过 0.95，验证集 AUC 范围为 0.732−0.821，确认了模型的稳健性。其中，TGM2 和 HIF1A 在多种建模方法中表现最为稳定一致，是心衰最具鲁棒性的预测标志物。

3. 细胞间通信与潜在治疗药物

图 5. 细胞间通信分析

CellChat 分析揭示了广泛的细胞间通信网络：

• TGF-β 信号网络：髓系细胞与内皮细胞/成纤维细胞存在强交互；

• IL-6 信号网络：髓系细胞与成纤维细胞呈现显著交互模式；

• CXCL-CXCR 信号：心内膜细胞与成纤维细胞通过 CXCL2-CXCR2 轴发生交互。

这些发现与左心室辅助装置（LVAD） 植入后心功能恢复者内皮和成纤维细胞浸润减少相呼应，强调髓系细胞在心衰进展和恢复中的核心桥梁作用。

图 6：药物敏感性分析及分子对接

药物敏感性预测揭示了特征基因与治疗药物之间的关键关联：

• HIF1A → 紫杉醇（r = −0.62，结合能 −10.41 kcal/mol）；

• TGM2 → 索拉非尼（r = −0.58，结合能 −6.92 kcal/mol）；

• SEC31A → PLX4720（结合能 −7.58 kcal/mol）。

分子对接分析验证了基因与药物的物理互作可能性。抗肿瘤药物“老药新用”的思路受到既往研究支持，但研究者提醒这些药物可能存在心脏毒性风险，应用于心血管疾病时需进行全面安全性评估。

四、讨论与总结

本研究通过整合 scRNA-seq、bulk RNA 测序与机器学习，系统揭示了心衰中 ER 应激的细胞类型特异性调控特征，主要发现与启示如下：

• 心功能恢复与 ER 应激表达降低相关联，该发现更新了既往认知，提示调控 ER 应激可能有助于心衰逆转；

• 髓系细胞在 TGF-β 和 IL-6 信号网络中扮演核心角色，是连接炎症反应与纤维化重构的关键环节；

• 研究筛选出 HIF1A、TGM2、PKD2 和 SEC31A 四个 ER 应激相关心衰候选标志物；发现紫杉醇、索拉非尼和 PLX4720 三种潜在治疗药物，为心衰精准诊断和靶向治疗提供新方向；

研究局限：缺乏湿实验验证、临床验证规模不足、数据集未合并校正、主要适用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者；

未来方向：建立纵向随访队列探究 ER 应激动态角色、开展湿实验验证、扩展至射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）人群、评估“老药新用”安全性。

引用本文：Zhang BJ, Jiang H, Fang ZY, Zhang ZT, Hu JL, Zhao G. Single-cell sequencing and machine learning identify endoplasmic reticulum stress as a mechanism and therapeutic target in heart failure. Cardiol Plus 2026;11(1):20–34.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000150

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