上海
生活里不少人神经受损后会长期莫名刺痛、怕凉，普通止痛药效果很差，这就是难治的神经病理性疼痛……
基于此，2026年7月17日，南京大学医学院陶高见、曹望森、王勇研究团队在《Journal of Neuroinflammation》杂志发表了“A BRD4/p300/SP1 epigenetic cascade drives microglial P2×4R transcription and promotes neuropathic pain”揭示了BRD4/p300/SP1表观遗传级联反应驱动小胶质细胞P2X4R的转录并促进神经病理性疼痛。
神经损伤会激活脊髓小胶质细胞里一条表观遗传连锁通路：p300改变染色质状态，招募BRD4并结合SP1，共同促使致痛受体P2X4R大量表达，诱发脊髓炎症和神经病理性疼痛。抑制通路中任意一环都能减轻炎症、缓解痛感，但若恢复P2X4R功能，止痛作用便会消失，证明P2X4R是关键致痛分子。这条调控通路可作为治疗神经痛的潜在靶点。
图一 小鼠神经损伤后脊髓疼痛相关分子变化
作者首先利用SNI小鼠神经损伤模型研究神经病理性疼痛机制，该模型通过结扎切断小鼠部分坐骨神经、保留部分神经，能稳定模拟临床神经痛的持续敏感、感觉异常等核心症状。
实验结果显示，术后 7-21 天小鼠持续出现机械痛、冷痛过敏，神经细胞也表现出异常过度兴奋，证明疼痛模型构建成功。
进一步检测发现，疼痛小鼠脊髓内小胶质细胞的 P2X4R 受体显著增多，同时脊髓组织的炎症因子、趋化因子表达大幅上升，引发神经炎症。除此之外，小鼠脊髓组蛋白出现过度乙酰化，证实表观遗传调控参与了神经病理性疼痛的发生发展。
图二 敲除小胶质细胞p300缓解小鼠神经痛与焦虑
作者进一步利用小胶质细胞缺失p300的基因敲除小鼠来构建神经损伤疼痛模型进行研究。
行为测试结果发现，敲除小鼠痛感明显减轻，焦虑行为也得到缓解。
分子检测发现其脊髓内致痛受体P2X4R以及炎症因子含量都会大幅下降。
也就是说，小胶质细胞里的p300会推动P2X4R升高进而诱发神经炎症，最终造成小鼠发生疼痛与焦虑。
图三 P2X4R介导BRD4阻断带来的止痛效果
为评估P2X4R 是否是BRD4抑制剂发挥止痛作用的核心靶点，作者做了回补实验：给神经痛小鼠模型用BRD4抑制剂JQ1缓解疼痛，除此之外，再额外加药物激活P2X4R。
结果显示，激活P2X4R会抵消JQ1的全部效果，具体表现为小鼠痛感、焦虑再次加重，不仅如此，脊髓里的P2X4R与各类炎症因子重新升高。
也就是说，阻断BRD4之所以能止痛的原因就是通过靠下调 P2X4R，P2X4R 是这条通路里最关键的致痛下游分子。
总结
总而言之，研究发现BRD4是一个核心的表观遗传调控因子，它与p300和SP1协同驱动P2rx4的转录，从而促进SNI小鼠的小胶质细胞激活和神经病理性疼痛。破坏这一轴线，特别是通过抑制BRD4，能够减弱神经损伤诱导的P2X4R上调、脊髓炎症、神经元过度兴奋以及疼痛敏感性。鉴于小分子表观遗传疗法的快速发展，这些发现突显了靶向该通路治疗神经病理性疼痛的转化潜力。
文章来源：
https://doi.org/10.1186/s12974-026-03965-2
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