抑制有氧糖酵解！暨南大学等单位合作发文：有前景的结直肠癌治疗策略

7月29日，暨南大学/兰州大学/广东医科大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“UFL1-Mediated UFMylation of ENO1 Restrains Aerobic Glycolysis and Colorectal Cancer Progression”的研究论文，本研究中，研究人员鉴定出UFMylation E3连接酶UFL1是糖酵解代谢和结直肠癌（CRC）进展的关键抑制因子。功能上，UFL1介导的UFMylation可抑制肿瘤在体外和体内的生长。值得注意的是，利用美国FDA批准的抗生素托雷佐利德（托雷唑）药理学增强UFL1-ENO1相互作用，可在多种临床前模型中显著增强（5-FU）的抗肿瘤效果，包括CRC患者来源类器官和异种移植瘤，且未观察到明显毒性。综上所述，这些发现确立了ENO1为UFMylation的直接底物，揭示了UFMylation作为癌症代谢重编程此前未知的调控机制，并凸显了UFL1-ENO1轴作为结直肠癌治疗的潜在靶点。

结直肠癌进展与治疗困境：代谢重编程尤其是糖酵解靶向策略的当前挑战与研究必要性

01

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管筛查和治疗策略不断进步，但疾病复发和药物耐药性仍是主要的临床挑战。因此，深入理解驱动结直肠癌进展的分子机制对于开发更有效的治疗方法至关重要。

代谢重编程，尤其是即使在正常氧条件下仍增强的糖酵解作用，是癌症的重要特征。这种代谢转变通过将糖酵解中间产物引导至合成代谢通路，用于核苷酸、氨基酸和脂质的合成，从而支持癌细胞的快速增殖，维持肿瘤的生长与存活。抑制糖酵解已成为一种极具吸引力的抗癌策略。尽管靶向糖酵解酶和乳酸代谢的抑制剂在临床前模型中显示出潜力，但其临床转化受到疗效不足、全身毒性、代谢可塑性以及对癌症中糖酵解上游调控机制理解不充分等因素的限制。

托雷唑增强UFL1-ENO1相互作用并增强5-FU的抗肿瘤功效

02

鉴于ENO1 UFM化会抑制CRC进展，研究人员假设通过药物手段增强UFL1-ENO1相互作用可能具有治疗益处。为验证这一假设，研究人员建立了基于化学发光的蛋白质-蛋白质相互作用检测方法，筛选了FDA批准的药物库。结果发现，托雷唑显著抑制了CRC细胞的增殖，并减少了乳酸的产生。

为了评估托雷唑的机制特异性，研究人员进行了功能缺失研究，以确定其抗肿瘤作用是否依赖于ENO1-UFL1轴。值得注意的是，在UFL1或ENO1缺失的CRC细胞中，托雷唑很大程度上丧失了抑制细胞增殖和乳酸产生的能力，这表明其抗糖酵解和抗增殖作用需要完整的UFL1-ENO1轴。此外，实验表明，与表达ENO1 WT的细胞相比，托雷唑对细胞增殖和乳酸生成的抑制作用在表达ENO1 2KR突变体的细胞中显著减弱. 总的来说，这些结果表明，托雷唑在结直肠癌中的抗肿瘤活性主要通过UFL1-ENO1轴介导。

为了进一步评估托雷唑的治疗潜力，研究人员考察了其与（5-FU）联合使用的疗效。托雷唑与5-FU的联合治疗增强了对结直肠癌（CRC）细胞系和PDOs的肿瘤生长抑制作用。在PDX模型中，单独使用每种药物均产生中度的肿瘤抑制作用，而联合治疗则诱导了最显著的抗肿瘤效果，且未影响体重。 与这些发现一致，联合治疗进一步降低了肿瘤组织中的Ki67染色水平，并增加了cleaved caspase-3的水平，表明增殖减少且凋亡增强。总而言之，这些结果表明，托雷唑通过促进UFL1介导的UFMylation和ENO1的功能失活，增强了5-FU的抗肿瘤功效。

托雷唑增强了5-FU的抗肿瘤功效

结论

03

总之，本研究确定UFL1是一种代谢调节因子，它通过ENO1的UFM化抑制有氧糖酵解，从而抑制结直肠癌的进展。本研究表明通过药物增强UFL1-ENO1轴代表了一种有前景的结直肠癌治疗策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76875

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