浙江
全球肥胖发病率持续攀升，开发安全有效的促能量消耗策略成为代谢疾病领域的重要方向。冷暴露通过皮肤冷敏感神经元经中枢神经系统激活棕色脂肪产热，这一途径已被广泛认知。肺部作为直接接触冷空气的器官，其自身是否具备独立感知低温并调节代谢的能力，此前并不明确。2026年7月27日，同济大学附属同济医院内分泌科张振宁教授和栾冰教授团队在《Developmental Cell》期刊在线发表了题为“Pulmonary cold sensing through Club cells triggers adipose thermogenesis to ameliorate obesity”的研究论文。研究团队建立了肺部局部冷暴露小鼠模型，发现支气管上皮中的Club细胞通过KCNK2离子通道感知冷刺激，经细胞内钙信号波动促进FNDC5/Irisin分泌，进而驱动棕色脂肪和皮下白色脂肪的产热程序，该机制不依赖经典的β-肾上腺素能交感通路。
研究团队首先设计了一套仅使小鼠肺部接触冷空气的装置，小鼠通过面罩呼吸4摄氏度的冷空气1小时，而身体其余部分处于室温环境。冷刺激后6小时，小鼠肩胛间棕色脂肪表面温度显著升高，全身耗氧量增加，皮下白色脂肪和棕色脂肪中Ucp1等产热基因表达明显上调。给予β-受体阻断剂普萘洛尔后，这些代谢激活效应并未被抑制，提示该过程不依赖于交感神经的经典途径。肌电监测也未观察到肌肉颤抖活动，排除了体温代偿性产热的干扰。
为了寻找肺内响应冷刺激的具体细胞类型，研究团队对CC10-Cre;LSL-tdTomato小鼠的肺组织进行了细胞分选，发现Club细胞高表达冷敏感离子通道KCNK2。条件性敲除Club细胞中的Kcnk2基因后，肺部冷暴露不再引起耗氧量增加和脂肪产热基因上调。在体外培养的原代Club细胞中施加降温刺激，研究团队观察到了细胞内钾离子浓度下降、膜电位去极化以及钙离子水平升高的快速反应，而KCNK2敲除的细胞这些离子动态变化完全消失。
钙信号激活之后如何向脂肪组织传递信号，研究团队通过单细胞转录组数据分析发现Club细胞高表达FNDC5。在Club细胞中敲低FNDC5表达，肺部冷暴露无法再促进血清中Irisin水平升高，脂肪组织的产热反应也被显著削弱。体外共培养实验中，低温刺激后的Club细胞培养上清液能够使原代脂肪细胞Ucp1表达上升，这一效应同样依赖于Club细胞的FNDC5表达。
研究团队进一步探索了该通路的药理学激活策略。他们发现抗抑郁药物氟西汀能够激活KCNK2通道，通过气管雾化给予高脂饮食诱导的肥胖小鼠氟西汀，每天30分钟持续一个月。与对照组相比，氟西汀处理组小鼠的食物摄入和自主活动并无改变，但体重增长明显减缓，耗氧量和棕色脂肪表面温度均升高，皮下脂肪和棕色脂肪中产热基因表达上调，脂肪细胞呈多房性变小趋势。血清Irisin水平在氟西汀处理后显著上升，表明该药物通过模拟冷刺激效应发挥抗肥胖作用。这项研究揭示了一个独立于中枢神经的肺-脂肪内分泌轴，为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新靶点和给药途径。
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