常州大学史一安课题组Org. Lett.：钯催化杂环碘化物、降冰片烯与二氮丙啶酮的环胺化反应

导语

吡咯并双杂环是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物、生物活性分子及功能材料中。然而，如何高效、便捷地构建这类分子一直是合成化学家关注的重要领域。近日，常州大学自然与合成有机化学研究院史一安教授团队在Organic Letters上发表最新研究成果，成功开发出一种钯催化下杂环碘化物、降冰片烯与二叔丁基二氮丙啶酮的环胺化反应。该方法通过串联的Heck/C−H活化/胺化反应过程，高效构建了结构多样的吡咯并双杂环化合物，产率最高达95%。相关成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02399）。

图文解析

作者以3-碘色酮、降冰片烯和二叔丁基二氮丙啶酮为模板底物进行条件筛选，系统筛选了钯源、配体、碱、溶剂及温度等条件。研究发现，当使用5 mol% Pd(PPh₃)₄为催化剂，Cs₂CO₃为碱，甲苯为溶剂，于90°C反应24小时，即可以高达99%的核磁产率得到目标产物13a。

Table 1.Studies of reaction conditions.ᵃ

Table 2.Substrate scope for pyrrole fused heterocycles.a,b

该体系底物适用范围广泛。多种取代的3-碘色酮均可顺利反应，得到相应的2,3-二氢色酮[2,3-b]吡咯-4(1H)-酮类产物13a−h，分离产率28−95%。2-碘苯并呋喃、2-碘苯并[b]噻吩、3-碘苯并[b]噻吩、3-碘噻吩、2-碘噻吩以及4-碘-1-甲基-1H-吡唑均可参与反应，以51−64%的产率得到相应的吡咯并杂环产物13i−n。但是，该反应对2-碘吡啶无效，3-碘吡啶仅以15%的产率得到目标产物13o；而3-碘-4-甲氧基吡啶、3-碘-2-甲氧基吡啶和4-碘吡啶则可顺利反应，分别以37%、59%和76%的产率得到相应产物13p−r。除降冰片烯外，2,5-降冰片二烯（9b）和1,4-二氢-1,4-亚甲基萘（9c）同样适用于该反应，以54−87%的产率得到相应的双杂环产物13s−x。当使用7-氧杂双环[2.2.1]庚-2,5-二烯-2,3-二甲酸二甲酯（9d）时，反应过程中发生了逆Diels-Alder反应，以26−50%的产率得到吡咯并色酮产物13y−aa。

此外，作者还对产物进行了系列衍生化研究。以13a为例，其叔丁基可在三氟甲磺酸作用下脱除，以97%的产率得到脱保护的二氢吡咯14。化合物13s经双羟化、氧化二醇断裂及还原三步转化，以49%的总产率得到四环二氢吡咯15。化合物13s通过同RuCl₃·3H₂O、Oxone和NaHCO₃条件下处理4小时，可以49%的产率得到一种结构新颖的1,4-二氧六环化合物16，该产物可能来自环氧化物中间体的二聚。

Scheme4. Synthetic transformations of compounds13aand13s.

最后，作者对该环胺化反应提出了可能的反应机理。以13a的生成为例，Pd(0)首先对碘代物12a进行氧化加成，得到乙烯基钯物种17；随后17对降冰片烯进行碳钯化反应，生成烷基钯物种18；18通过芳基C−H活化生成环钯(II)中间体19。19对二叔丁基二氮丙啶酮（3）进行氧化加成，得到钯(IV)中间体20。随后，20通过还原消除生成环状钯-脲物种21（路径a）；21释放一分子叔丁基异氰酸酯（22）后转化为钯(II)中间体23；23经还原消除最终生成二氢吡咯13a，同时再生Pd(0)催化剂。另一条可能的路径是钯(IV)中间体20释放叔丁基异氰酸酯后生成钯-氮宾物种24（路径b）。

Scheme 5. Proposed catalytic pathway for the formation of pyrrole fused chromone13a.

总结

史一安团队以杂环碘化物、降冰片烯和二叔丁基二氮丙啶酮为原料，在钯催化下实现了吡咯并双杂环化合物的高效构建。该策略通过串联的Heck/C−H活化/胺化反应过程，一步构建了两个新的C−N键，具有广泛的底物适用范围和优异的官能团兼容性。多种杂环碘化物（包括色酮、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩、吡唑和吡啶等）以及多种降冰片烯衍生物均可顺利参与反应，以最高95%的分离产率得到相应的吡咯并双杂环产物。反应条件温和、操作简便。该成果为吡咯并双杂环化合物的合成提供了高效、普适的新路径，也进一步展示了二氮丙啶酮在含氮杂环构建中的合成潜力。

论文信息

【作者图片：李俊华(左一)，朱涛 (左二)，刘亚东 (左三)，史一安教授 (左四)】

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论文信息

Junhua Li, Tao Zhu, Yadong Liu, Yian Shi*. Pd-Catalyzed Cycloamination of Heterocyclic Iodides, Norbornenes, and Diaziridinone. Org. Lett.2026. DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02399.

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