AbMole 小讲堂丨 C188-9：STAT3信号通路抑制剂，在肿瘤和免疫研究中的应用

C188-9（TTI-101，AbMole，M8874）是一种首创性（first-in-class）的STAT3小分子抑制剂，C188-9对STAT3的SH2结构域具有高亲和力。STAT3（信号转导与转录激活因子3）作为JAK-STAT信号通路的关键节点，在多种恶性肿瘤中呈现持续性活化状态，通过调控抗凋亡基因（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）、细胞周期基因（如Cyclin D1、c-Myc）及血管生成因子（如VEGF）的转录，促进肿瘤细胞的存活、增殖与转移。C188-9通过与STAT3的SH2结构域结合，阻断STAT3的磷酸化及二聚化过程，从而抑制其核转位和DNA结合活性，为肿瘤信号转导研究提供了高选择性的工具化合物。C188-9还能通过抑制STAT3阻断Th2和Th17细胞的扩张和细胞因子的产生，从而在免疫研究中发挥重要作用。

在细胞实验层面，C188-9（TTI-101，AbMole，M8874）的抗肿瘤活性已在多种肿瘤细胞系中得到系统验证。在肝细胞癌细胞系中，C188-9能够有效抑制STAT3的Tyr705磷酸化，下调下游靶基因的表达，诱导细胞周期阻滞于G0/G1期并促进细胞凋亡。在卵巢癌及胃癌细胞系中，C188-9同样展现出显著的增殖抑制效应，其IC50值处于低微摩尔浓度范围，表明该化合物具有较高的靶点亲和力。C188-9 对非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系的IC50值为3.06 μM。

在动物实验层面，C188-9（CAS No.：432001-19-9）的体内抗肿瘤活性已在多种荷瘤小鼠模型中得到证实。在肝细胞癌异种移植瘤小鼠模型中，腹腔注射C188-9可显著抑制肿瘤生长，肿瘤组织中STAT3的磷酸化水平及下游靶蛋白表达均明显降低。C188-9以100 mg/kg的剂量，腹腔注射给药后能抑制UM-SCC-17B 异种移植瘤小鼠的肿瘤生长，且小鼠离体肿瘤组织检测结果表明 pSTAT3 水平明显降低。此外，C188-9还被用于探讨STAT3在肿瘤干细胞维持、上皮-间质转化及免疫逃逸中的调控作用，为深入理解STAT3的肿瘤生物学功能提供了重要的实验支撑。C188-9在动物免疫相关模型中也有应用价值：C188-9在DSS 诱导炎症性肠病（IBD）小鼠模型中，25–50 mg/kg，腹腔注射，每日 1 次，连续 7–14天，结果显示能降低小鼠结肠组织中 Th17、细胞因子和肠道浸润免疫细胞的数量。

参考文献及鸣谢

[1] Tsimberidou AM, et al. Phase I Trial of TTI-101, aFirst-in-Class Oral Inhibitor of STAT3, in Patients with Advanced Solid Tumors.Clin Cancer Res, 2025.
[2] Siddiquee K, et al. Selective chemical probe inhibitor of Stat3, identifiedthrough structure-based virtual screening, induces antitumor activity. ProcNatl Acad Sci USA, 2007, 104(18): 7391-7396.
[3] Yu H, et al. Revisiting STAT3 signalling in cancer: new and unexpectedbiological functions. Nat Rev Cancer, 2014, 14(11): 736-746.
[4] Turkson J, Jove R. STAT proteins: novel molecular targets for cancer drugdiscovery. Oncogene, 2000, 19(56): 6613-6626.

细胞实验参考

细胞系：UM-SCC-17B human head and neck squamous cell carcinoma cells

方法：UM-SCC-17B cells were cultured in complete medium and treated with serialconcentrations (0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 μM) of C188-9 for 24 h prior to cellviability, colony formation and western blot analysis to detect STAT3phosphorylation status. C188-9 stock solution was prepared in DMSO, and vehiclecontrol cells were incubated with an equal volume of DMSO under identicalculture conditions.

浓度：0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10,30 μM

处理时间：24 h

参考文献：Oncotarget. 2016 May3;7(18):26307-30.

上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：8–10 week old male athymic nude mice bearing orthotopic UM-SCC-17B tonguexenograft tumors

配制：C188-9 powder was dissolved in pure DMSO as stock solution, then dilutedwith 5% dextrose in distilled water containing 5% DMSO to prepare workinginjection solution.

剂量：100 mg/kg body weight

给药处理：Mice received intraperitoneal injection of C188-9 five times per week;control nude mice were injected with equal volume vehicle solution on the sameschedule.

参考文献：Oncotarget. 2016 May3;7(18):26307-30

上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

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