【JACS】美国普渡大学Christopher Uyeda课题组：氯仿作为卡拜等价物，实现催化不对称金属环丙烷化反应

导读

近日，美国普渡大学Christopher Uyeda课题组报道了一种催化不对称环丙烷化反应，涉及采用氯仿作为卡拜等价物（carbyne equivalent），锌作为化学计量还原剂。反应生成的金属环丙烷还可进行进一步地官能团化反应，从而以高产率、高对映选择性获得一系列卤代、芳基、烯丙基、炔基、乙烯基及其他取代环丙烷衍生物。该反应的显著特点是具有高度的顺式非对映选择性（由配体的大体积N-芳基取代基控制）。此外，通过对含有药物相关杂环的高对映体富集1,2-二芳基环丙烷的合成，进一步证明了反应的应用价值。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.6c05240）。

成果

碳的亚价形式在有机合成中是宝贵的活性中间体，因其易于参与成键反应以达到稳定四价状态。20世纪中期，发现异质和均相过渡金属催化剂均可通过释放气态氮气分解重氮化合物。此后数十年，此活化模式发展为环加成与键插入方法中生成卡宾的核心策略。相比之下，由于缺乏可用前体且必需催化中间体稳定性更低，低价卡拜参与的催化反应研究进展有限。然而，一价碳的反应极具价值，因其能在单一碳中心形成三个新键。近期，实现此类转化的努力集中于：通过在重氮烷烃或重氮丙啶中引入额外离去基团，将已知卡宾前体拓展为对应卡拜类似物（Figure 1A）。作为氧化还原中性重氮卡宾转移反应的替代方案，卡宾等效物也可通过偕二卤代烷的还原反应获得。然而，此类反应此前仅限于空间位阻大的双烷基取代卡宾。近日，美国普渡大学Christopher Uyeda课题组报道了一种钴催化不对称金属环丙烷化反应。该反应整体上整合了三组分，即烯烃、氯仿和亲电试剂，生成顺式双取代环丙烷衍生物。值得注意的是，此类产物目前无法通过已知卡宾转移方法以对映体富集形式获得（Figure 1C）。反应中顺式非对映选择性的关键源于OIP配体的大体积N-芳基取代基，该基团迫使类卡拜物种与烯烃取代基均处于环丙烷同侧。初步研究表明：在(OIP)CoBr₂催化剂2和锌存在下，CHCl₃与苯乙烯1发生还原加成，生成芳基环丙烷4，其未保留任何来自CHCl₃的氯原子（Figure 1B）。鉴于实验过程中严格除水，作者推测，生成4所需的质子等效物可能是在后处理过程中引入，而非反应中意外质子化所致。¹H NMR分析表明，反应形成了环丙基锌物种3。氘代实验证实了顺式-1,2-二取代环丙烷的非对映选择性形成，而此类顺式异构体在使用重氮烷烃的催化环丙烷化反应中通常为不利的非对映体。

（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对不对称金属环丙烷化和官能团化的底物范围进行了扩展（Figure 2）。研究结果表明，通过将催化不对称环丙烷化反应与后续的官能团化反应（如卤代反应、芳基化反应、烯基化反应和炔基化反应），可分别获得相应的卤代、芳基、烯丙基、炔基、乙烯基等取代的环丙烷衍生物8-27，收率为41-84%，ee为93-98%，dr为14:1->20:1。此外，苯乙烯1经金属环丙烷化后，再与溴代乙烯发生交叉偶联，可以74%的收率得到顺式双取代乙烯基环丙烷28，dr > 20:1，ee为95%。值得注意的是，化合物28前期仅能通过一条四步路线获得，产率低下，且需依次进行顺式与反式非对映体的柱色谱分离，以及对映体的手性HPLC分离。

（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者对反应的实用性进行了研究（Figure3）。首先，内烯烃、1,3-二烯、缺电子烯烃及烷基取代烯烃，均可顺利进行金属环丙烷化反应，获得相应的产物29-34，收率为34-69%，ee为85-99%，dr为17:1->20:1。其次，通过该策略还可获得具有药用价值的2-芳基环丙基基团的顺式非对映异构体，如35和36。同时，通过串联金属环丙烷化-质子化反应，可实现高对映选择性的亚甲基转移，如37。此外，碘代环丙烷还可进行进一步的立体专一性官能团化反应，如39-42。

（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

进一步地优化研究表明，QPhos Pd G3是一种通用催化剂，适用于环丙基锌中间体与更具挑战性的(杂)芳基溴化物底物之间的Negishi偶联反应（Figure 4）。通过对反应策略进行微小的调整，成功分离出37种类似物，收率为6-43%（Figure 4A）。同时，成功制备了包含吡啶（Lib-35）、哒嗪（Lib-13）、嘧啶（Lib-18）、吡嗪（Lib-14）、吡唑（Lib-6）、异噁唑（Lib-38）以及双环杂环（Lib-21、Lib-10、Lib-8）的环丙烷化合物（Figure 4B）。值得注意的是，金属环丙烷化步骤似乎并未显著改变底物适用性范围（与其他典型Negishi型交叉偶联相比），这表明环丙烷化步骤的组分（过量锌、碘化锌和钴催化剂）不影响挑战性杂芳基溴化物的交叉偶联反应。

（Figure 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应机理进行了研究（Figure5）。首先，作者提出了一种金属环丙烷化的合理机理（Figure5A）。作者假设，CHCl₃的活化是通过单电子卤素原子转移（XAT）机制发生的，还原态的(OIP)CoCl配合物43与CHCl₃反应，生成(OIP)CoCl₂配合物47和游离的•CHCl₂自由基。当在5,5-二甲基-1-吡咯啉氮氧化物（48，DMPO）作为自旋捕获剂存在下进行无烯烃的标准催化反应时，可通过电子顺磁共振（EPR）谱和高分辨质谱鉴定到加合物49（Figure 5B）。动力学同位素效应实验结果表明，C-Cl活化步骤（产物50）涉及碳原子从sp²到sp³杂化的过程（Figure 5C）。43捕获•CHCl₂自由基生成Co(II)卡宾中间体44，先前机理研究表明，环丙烷化反应前需经ZnX₂攫取卤离子形成阳离子卡宾45。值得注意的是，在标准催化条件下单氯环丙烷51未转化为有机锌物种，排除了氯环丙烷化-还原反应序列的可能性（Figure 5D）。综合上述结果表明，锌插入C–Cl键的过程发生于钴卡宾中间体生成之后。自由基实验结果表明，反应可能存在可逆的金属自由基开环的过程（Figure 5E）。此外，作者还通过密度泛函理论（DFT）计算揭示了非对映选择性与对映选择性诱导的起源（Figure 5F）。巨大的N-2,6-二苯基苯亚胺取代基通过迫使烯烃取代基和卡宾−ZnX(thf)基团远离其空间位阻区，从而控制顺式非对映选择性。而对映选择性则由−ZnX(thf)基团与配体s-Bu基团位于分子骨架相对侧的空间取向决定。

（Figure 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国普渡大学Christopher Uyeda课题组报道了一种催化不对称环丙烷化反应，涉及采用氯仿作为卡拜等价物，锌作为化学计量还原剂，合成了一系列金属环丙烷衍生物，其经进一步地官能团化反应，从而获得相应的卤代、芳基、烯丙基、炔基、乙烯基及其他取代环丙烷衍生物。同时，该策略具有优异的非对映选择性与对映选择性。

论文信息

Catalytic Asymmetric Metallocyclopropanation Reactions Using Chloroform as a Carbyne Equivalent

Raymond J. Martinez, Divya Garg, Luke R. Harrison, Alexander J. Rago, Jonathon M. Young, Martin Garcia Chavez, Eric A. Voight, Christopher Uyeda

J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.6c05240

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