多线经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的破局之路：一例卡匹色替联合氟维司群治疗的病例分享与思考

导读

在HR+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路异常激活是导致内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗、化疗耐药与疾病发生发展的关键因素1。PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变可激活该通路，致使治疗耐药与疾病进展1。PI3K/AKT通路抑制剂的广泛应用为存在相关基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了精准治疗选择，其中AKT抑制剂卡匹色替可为存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者带来显著的无进展生存期（PFS）获益（卡匹色替+氟维司群组 vs. 安慰剂+氟维司群组：7.3个月 vs. 3.1个月，P＜0.001）2。本期辽宁省肿瘤医院鄂颖教授将为我们分享一例历经化疗、内分泌、CDK4/6抑制剂等多线治疗，并伴有PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌病例，患者在卡匹色替联合氟维司群治疗后病灶缓解，肿瘤标志物等指标明显改善，且未出现皮疹、高血糖等不良事件（AE）。该案例为多线经治患者的精准治疗提供了可参考的依据，带来了新的临床启示。

患者基本信息

患者，女，52岁，未绝经，以“左乳癌术后7年余，多发骨转移6年余，肝转移3年余”为主诉就诊。

早期诊疗经过

►早期诊断与手术

2018年12月，患者于黑龙江省富裕县人民医院行左乳腺癌改良根治术。术后免疫组化结果示ER（50%+）、PR（20%+）、HER-2（-）、Ki-67（2%+）。术后患者口服他莫昔芬约20日自行停药，未行化疗及放疗。

►复发转移与一线治疗

2019年10月，患者于天津市肿瘤医院复查发现多发骨转移（颈椎、胸椎、腰椎、骨盆、股骨）、胸壁软组织转移，颈部淋巴结转移，胸壁穿刺病理示低分化腺癌，（浸润性导管癌，非特殊类型，组织学分级Ⅱ级），免疫组化：ER（90%+）、PR（70%+）、HER-2（0）、Ki-67（25%+）。于2019年10月至2020年2月行TE方案（紫杉醇脂质体+多柔比星脂质体）化疗6周期，同时唑来膦酸治疗，疗效评价疾病稳定（SD）。2020年2月患者出现Ⅲ度中性粒细胞减少伴发热，给予对症治疗后恢复，化疗后2020年3月行胸壁、颈部淋巴结及颈椎局部放疗。

►内分泌治疗（内分泌获益时长共4年）

• 2020年3月，予以戈舍瑞林联合内分泌治疗，同时继续双膦酸盐治疗。2022年10月，因骨痛行腰椎及骨盆放疗。

• 2023年9月，复查发现新发肝转移，骨病灶增加，疗效评估疾病进展（PD）。因肝内病灶过小，评估后不建议穿刺。予以阿贝西利联合依西美坦及卵巢功能抑制剂（OFS）治疗。2024年4月复查提示肝内病灶增大，疗效评价PD。

►多线化疗及局部治疗

• 2024年4月17日经皮肝穿刺活检病理：癌，结合病史及免疫组化符合乳腺癌转移。ER（90%强+）、PR（-）、HER-2（0）、Ki-67（30%+）。

• 2024年4月，行白蛋白紫杉醇单药化疗2周期，疗效PD。

• 2024年5月至6月，改用艾立布林化疗2周期，疗效PD。其后于天津市肿瘤医院行肝脏转移瘤放疗，放疗后肝内病灶仍增大。

• 2024年9月至2025年2月，予贝伐珠单抗联合长春瑞滨及卡培他滨方案6周期，疗效为增大的SD。

• 2025年3月，行吉西他滨联合顺铂肝动脉介入治疗1次，疗效部分缓解（PR）。

►CDK4/6抑制剂再挑战

• 2025年6月19日至7月1日行胸腰椎骨转移灶放疗，行来曲唑联合达尔西利及地舒单抗治疗，期间出现Ⅳ度骨髓抑制，对症治疗。

• 2025年10月，复查结果示肝脏病灶进展。

►化疗

2025年11月，行优替德隆联合安罗替尼方案1周期，出现血尿、血压升高、巩膜黄染、尿液变黄，实验室检查示Ⅱ度转氨酶升高、Ⅲ度胆红素升高、Ⅱ度血小板下降、Ⅰ度贫血。予降压、丁二磺酸腺苷蛋氨酸降黄、双环醇保肝、重组人血小板生成素（rhTPO）升血小板、重组人促红细胞生成素（rhEPO）纠正贫血等对症处理。因严重毒性终止该方案。

►基因检测与精准靶向治疗

考虑到患者历经多线治疗但疾病仍有进展，或存在相关耐药基因改变，影响治疗进程。遂予以基因检测，结果提示患者存在PIK3CA：p.E542k突变。

结合患者既往诊疗历程、基因检测结果与《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》3推荐，于2026年1月8日起给予氟维司群+戈舍瑞林+卡匹色替联合地舒单抗方案。2026年2月28日（治疗2周期后）首次影像学复查示肝内多发转移灶较前明显缩小，腹膜后及肝门淋巴结较前缩小，同步复查肿瘤标志物下降，疗效评估为PR。治疗过程中，患者整体耐受性良好，转氨酶、胆红素较前下降，且未报告皮疹、高血糖等AE，当前治疗仍在进行中。

图1 患者肝部病灶的影像学变化：2025年12月检查结果（上），2026年2月检查结果（下）

图2 生物标志物指标：2025年12月检查结果（上），2026年2月检查结果（下）

图3 肝功能相关指标：2025年12月检查结果（左），2026年2月检查结果（右）

治疗小结

图4 晚期诊疗过程回顾

点评

自2019年10月复发转移后，本案患者先后接受化疗与内分泌治疗后均疾病进展，后再次转向化疗。然而，白蛋白紫杉醇、艾立布林等化疗方案疗效有限。随后临床再次回归内分泌治疗，并依据《CSCO乳腺癌诊疗指南》3推荐尝试CDK4/6抑制剂再挑战（来曲唑+达尔西利），但患者出现Ⅳ度骨髓抑制，至接受优替德隆联合安罗替尼时，患者出现Ⅲ度肝损伤、Ⅱ度血小板下降等AE，治疗被迫终止。至此，患者已历经多线全身治疗，涵盖化疗、内分泌、CDK4/6抑制剂、抗血管生成药物及介入治疗等多种手段，且因多线治疗导致骨髓储备功能、肝功能等受损，其治疗决策陷入困境。

值得注意的是，在经历反复治疗失败后，患者方行基因检测，并发现PIK3CA突变，这一结果也为其治疗带来了新的转机。既往研究发现，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变可持续激活PI3K/AKT信号通路，是内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗、化疗耐药的核心驱动机制之一1。而PI3K/AKT通路抑制剂可逆转耐药，为存在相关基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗获益。在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中，当前国内可及的PI3K/AKT通路抑制剂包括AKT抑制剂卡匹色替、PI3Kα抑制剂伊那利塞及mTOR抑制剂依维莫司，但三者的关键临床证据及适用人群存在差异。

伊那利塞关键Ⅲ期临床试验INAVO120研究4中，伊那利塞联合哌柏西利、氟维司群一线治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中位总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）较哌柏西利联合氟维司群组显著延长。与对照组相比，伊那利塞联合治疗组的高血糖（≥3级发生率为6.8% vs. 0%）、口腔炎/黏膜炎（≥3级发生率为5.6% vs. 0%）等AE发生率更高，整体耐受性良好4。但INAVO120研究纳入的是既往未接受过晚期全身治疗的患者，缺少晚期CDK4/6抑制剂经治人群（既往CDK4/6抑制剂经治患者比例仅为1.2%）5。此外，BOLERO-2研究结果6显示，与内分泌单药治疗相比，依维莫司联合内分泌治疗组中位PFS显著延长（7.8个月 vs. 3.2个月，HR=0.45，P<0.0001）。安全性方面，依维莫司联治疗组安全性良好，口腔炎（≥3级发生率为8% vs. ＜1%）、皮疹（≥3级发生率为1% vs. 0%）等是依维莫司联合治疗组最常报告的AE6。然而，BOLERO-2研究入组时CDK4/6抑制剂尚未成为标准治疗，其研究人群未纳入CDK4/6抑制剂经治患者6。

而卡匹色替关键Ⅲ期临床试验CAPItello-291研究2评估了卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，在芳香化酶抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性，研究纳入了近70%的CDK4/6抑制剂经治人群。结果发现，在PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群中，卡匹色替联合治疗的PFS获益更为显著，疾病进展或死亡风险降低50%2。亚组分析结果显示，在既往未接受过化疗的PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，无论患者既往内分泌治疗线数或CDK4/6抑制剂经治背景如何，卡匹色替联合氟维司群均能为其带来一致的PFS获益7。安全性方面，卡匹色替联合治疗组耐受性良好，高血糖（≥3级发生率为2.3% vs. 0.3%）、口腔炎（≥3级发生率为2.0% vs. 0%）等AE发生率高于对照组6。该研究成果支持卡匹色替联合治疗在CDK4/6抑制剂经治、PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中的应用，目前该治疗方案已被2026版《CSCO乳腺癌诊疗指南》7列为此类人群治疗的Ⅰ级推荐。

本例患者在应用卡匹色替联合氟维司群方案后，治疗2周期即获得PR，肿瘤标志物及肝功能指标明显改善，且未出现皮疹、高血糖等不良事件，展现了该联合方案良好的疗效与安全性。回顾该病例诊疗历程，患者既往多次因治疗不耐受而终止治疗，此次卡匹色替联合方案在身体状态欠佳的背景下仍耐受性良好，进一步验证了其安全性优势。综合来看，PIK3CA突变、多线经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者仍可从卡匹色替联合治疗中获益。为保障治疗持续性，最大化患者获益，晚期乳腺癌患者应尽早接受PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，寻找可施行的精准治疗方案。《乳腺癌生物标志物检测临床应用指南》8明确推荐在一线治疗前，对辅助内分泌治疗期间或治疗结束后复发的内分泌耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者常规开展PIK3CA基因突变检测，对内分泌治疗后疾病进展的患者常规开展AKT1和PTEN基因突变检测。通过尽早开展基因检测，可帮助更多存在相关基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者尽早获益于精准靶向治疗。

病例提供专家

-鄂颖 教授-

辽宁省肿瘤医院乳腺内科 主任医师

审批编号：CN-186278

有效期至：2027-07-22

本材料由阿斯利康提供，本材料内容为HCP个人的诊疗经验分享，仅代表专家个人意见，仅供医疗卫生专业人士进行学术讨论和交流，不用于推广目的

参考文献

1.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识.中华肿瘤杂志, 2022, 44(7)673-692.

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