转移性乳腺癌患者中HER2低表达与HER2-0的检出率与临床结局对比研究

引言

传统临床诊疗中，人表皮生长因子受体2（HER2）低表达常被分类为HER2阴性，然而随着最近抗体药物偶联物（ADC）的发展，HER2表达状态越来越受到关注，临床需要新的诊断策略来识别HER2低表达和HER2-0患者。

一项发表于Cancers（Basel）杂志（IF=4.4）的研究，深入评估了HER2低表达转移性乳腺癌患者与HER2-0转移性乳腺癌患者在检出率、临床病理特征、总生存期（OS）及原发灶与转移灶HER2状态方面的差异。本文特整理如下，以飨读者。

研究背景

乳腺癌以其高度的复杂性和异质性著称，不同的细胞受体和分子亚型决定了其独特的生物学行为和治疗反应。其中HER2低表达乳腺癌正逐渐打破HER2状态非阳即阴的传统二元分类，作为一种重要的亚型崭露头角。既往多组学及真实世界研究表明，HER2低表达约占所有HER2阴性乳腺癌的55%-65%。

传统的HER2诊断测试主要旨在识别对曲妥珠单抗等HER2靶向单抗最敏感的癌症，因此其目标是HER2过表达的肿瘤。然而，DESTINY-Breast04 III期研究已证实，ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）对部分HER2阴性乳腺癌患者有效，这提示我们需要新的诊断策略来识别那些可能受益于现有HER2阳性定义以下的患者。DESTINY-Breast06 III期研究进一步验证了HER2低表达作为一种具有治疗相关性的分类，尤其在激素受体（HR）阳性转移性乳腺癌中，重新定义了治疗阈值。

HER2低表达乳腺癌展现出独特的分子特征和临床行为，使其有别于HER2阳性或HER2-0。尽管HER2阳性乳腺癌通常与更高的分期、淋巴结阳性、更高的增殖率以及缺乏HR表达相关，但针对HER2阳性设计的传统靶向治疗（如曲妥珠单抗）在HER2低表达乳腺癌中疗效有限。然而，新型HER2靶向疗法，如新一代抗体、小分子抑制剂和免疫疗法，正在HER2低表达乳腺癌中展现出疗效。本研究的核心目标是评估HER2低表达状态在大量转移性乳腺癌患者中的检出率，识别其临床病理学关联特征，并比较HER2-0和HER2低表达转移性乳腺癌患者的OS。此外，本研究还详细描述了原发灶与转移灶之间HER2状态的差异以及HER2表达随时间的变化。

研究方法

本研究入组患者需确诊为复发或新发IV期转移性乳腺癌，且原发乳腺肿瘤HER2-0或HER2低表达，不限HR状态。复发转移性乳腺癌定义为在早期（I-III期）乳腺癌诊断后90天以上发生远处复发；新发转移性乳腺癌定义为在初次诊断后90天内确诊的IV期乳腺癌。

HER2状态通过免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）评估HER2基因扩增和相应的蛋白表达来确定。HER2-0定义为IHC 0；HER2低表达定义为IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性。本研究未区分HER2超低表达病例，因为此分析早于DESTINY-Breast06试验结果。

本研究采用描述性统计、卡方检验或Fisher精确检验、Wilcoxon秩和检验、logistic回归模型、Kaplan-Meier方法和Cox比例风险回归模型进行统计分析。McNemar检验用于评估原发灶与转移灶HER2低表达状态百分比是否存在显著差异，未对多重比较进行校正。

核心结果

本研究共纳入3834例HER2低表达或HER2-0转移性乳腺癌患者，其中2637例（69%）为复发转移性乳腺癌，1197例（31%）为新发转移性乳腺癌。在这两组中，HER2低表达状态的患者比例分别为1575例（60%）和712例（59%）。

在复发转移性乳腺癌组的多变量logistic回归分析中，HER2低表达状态与初始临床分期（p=0.005）、原发灶雌激素受体（ER）阳性（p<0.001）以及接受辅助放疗（p=0.007）显著相关。在新发转移性乳腺癌组的多变量logistic回归分析中，唯一与HER2低表达状态显著相关的变量是更高的细胞核分级（2级对比1级，p=0.0068；3级对比1级，p=0.0145）。

中位随访时间在新发转移性乳腺癌患者中为5.7年，其中767例（64%）死亡，中位OS为3.2年（95%CI: 3.0–3.5年）。在复发转移性乳腺癌组中，中位随访时间为4.3年，1892例（72%）患者死亡，中位OS为1.6年（95%CI: 1.5–1.8年）。

在复发转移性乳腺癌组的OS多变量Cox比例风险回归模型中，较长的OS时间与HER2低表达状态（p=0.0194）、较高的ER和孕激素受体（PR）表达（ER≥95%对比0–9%，p<0.0001；PR≥95%对比0–9%，p=0.029）显著相关。

图1.复发转移性乳腺癌患者OS的Kaplan-Meier曲线

在新发转移性乳腺癌组中，较长的OS时间也与HER2低表达（p=0.0025）、较高的ER和PR表达（ER≥95%对比0–9%，p<0.0001；PR≥95%对比0–9%，p=0.0048）显著相关；而更高的细胞核分级（p=0.0079）则与较短的OS显著相关。

图2.新发转移性乳腺癌患者OS的Kaplan-Meier曲线

HER2低表达在原发灶中的检出率普遍高于转移灶。在既往诊断为早期乳腺癌后复发转移性乳腺癌的患者中，HER2低表达状态（对比HER2-0）的比例从原发灶的61.4%下降至转移灶的48.3%（p<0.0001）。在609例复发病例中，236例（38.75%）在远处复发时HER2状态发生改变，其中158例获得HER2表达，78例失去HER2表达。在新发组的388例患者中，51例（13.14%）的转移灶HER2状态发生改变，54.9%的原发灶为HER2低表达，50.0%的转移灶为HER2低表达。

在复发转移性乳腺癌患者中，HER2低表达的检出率在内脏和非内脏转移灶之间没有显著差异。在229例内脏转移患者中（占复发转移性乳腺癌的37.6%），143例（62.5%）原发灶为HER2低表达，108例（47.2%）转移灶为HER2低表达。在380例（62.39%）非内脏转移患者中，231例（60.8%）原发灶为HER2低表达，186例（48.9%）转移灶为HER2低表达。在新发转移性乳腺癌组中，116例（29.9%）内脏转移患者的原发灶和转移灶HER2状态表现出相似性，56.0%的原发灶为HER2低表达，51.7%的转移灶为HER2低表达。而在272例（70.1%）非内脏转移患者中，60.8%的原发灶为HER2低表达，49.3%的转移灶为HER2低表达。

讨论与结论

本研究发现，在复发转移性乳腺癌和新发转移性乳腺癌患者中，HER2低表达患者的OS相比HER2-0显著更长，即使在多变量分析中纳入了ER状态，这种差异仍然存在。在复发转移性乳腺癌组中，初始疾病分期、ER阳性以及辅助放疗的使用与HER2低表达状态相关；而在新发转移性乳腺癌组中，更高的细胞核分级与HER2低表达状态显著相关。研究还观察到原发灶与远处转移灶之间HER2状态存在显著不一致性，这表明HER2状态具有动态性。

现有的HER2 IHC检测方法最初是作为HER2靶向单抗（如曲妥珠单抗）的伴随诊断而开发的，但病理学家在对IHC 0、1+和2+病例进行评分时存在明显的不一致，可靠性较低。例如，评估主观测试所需的观察者（ONEST）方法报告的结果存在40.6%的不一致率。这表明传统的HER2 IHC检测可能不准确且不足以用于临床决策，特别是在对HER2低表达患者的特异性治疗中。

本研究的局限性包括其回顾性分析的性质和缺乏中央病理审查。中央病理审查对于HER2低表达分类尤其重要，因为既往研究已表明在区分IHC 0和1+时存在观察者间差异，这可能影响了检出率估计和观察到的HER2不一致性。对HER2不一致性的解释也应考虑临床和治疗相关因素。干预性全身系统治疗可能随时间影响HER2表达；然而，关于治疗时机和顺序的有限信息阻碍了对HER2状态变化的预测因素进行正式建模。因此，按疾病表现（复发与新发）和HR状态分层的异质性分析应被视为探索性研究。虽然多变量模型已对关键临床病理变量进行了调整，但转移阶段的治疗相关混杂因素未能完全解决。因此，观察到的HER2低表达状态与OS改善之间的关联可能部分反映了潜在的HR生物学特性和对治疗的应答程度，而非纯粹独立的预后影响。最后，亚组分析未对多重比较进行校正，应被视为假设生成。

综上所述，HER2低表达普遍存在，且在复发和新发两种情况下均与HER2-0相比具有更长的OS。原发灶与转移灶之间HER2状态存在具有临床意义的不一致性，强调了HER2表达的动态性。这些发现支持在转移进展时重新评估HER2状态，并强化了HER2低表达乳腺癌与HER2靶向ADC的临床相关性。未来的研究应进一步验证HER2低表达转移性乳腺癌的治疗方法，特别是涉及ADC的治疗。

参考文献：

1.Singareeka Raghavendra A, et al. Prevalence and Outcomes of HER2-Low Versus HER2-0 Status in Patients with Metastatic Breast Cancer. Cancers (Basel). 2026 Jan 14;18(2):253.

审批编号：CN-188544

有效期至：2027-07-21

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撰写：Carp

审校：Carp

排版：Zelda

执行：Zelda

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