Adv Sci｜海马CA3神经元群体的经验依赖性重组介导空间工作记忆泛化过程

记忆泛化（memory generalization）是指个体从既往经验中提取共同结构或规则，并将其应用于新的环境和任务，是认知灵活性的重要基础【1,2】。认知地图被认为能够组织事件及任务之间的关系，并指导知识的灵活迁移【1–3】。相关模型研究提示，海马表征可以在不同环境间保留并迁移共同结构；灵长类海马中存在能够提取不同环境共享空间结构的“图式细胞”；小鼠海马CA1神经元也可以将不同事件编码为可跨情境迁移的经验单元【4–6】。然而，海马CA1和CA3在新环境中的编码动态存在差异，既往研究也表明CA3参与空间工作记忆提取【7,8】。在动物将已经学习的空间工作记忆规则迁移至新的任务构型时，CA3神经元群体如何重新组织，以及这种变化是否与记忆泛化相关，仍不清楚。

近日，Advanced Science杂志在线发表北京理工大学生命学院庆宏、全贞贞团队 的研究 工作 ， 题为Experience-Dependent Reorganization of Hippocampal CA3 Neuronal Ensembles Associates With Memory Generalization。该研究利用自动化八臂迷宫建立具有相同抽象结构、但空间布局不同的空间工作记忆任务，结合海马CA3区在体多通道电生理记录、神经群体轨迹分析、支持向量机解码和递归特征消除分析，发现小鼠能够将已经学习的空间工作记忆规则迁移至新的任务构型，而这一行为变化伴随着CA3神经元群体由相对任务特异的表征逐渐向跨任务趋同的活动模式转变。研究进一步显示，CA3在这一过程中表现出稀疏但具有冗余性的群体编码特征。

研究人员首先训练小鼠完成一项空间工作记忆任务。在每个试次中，小鼠先进入一个样本臂并获得奖励，经过短暂延迟后，需要在选择阶段进入与样本阶段不同的另一条臂，才能再次获得奖励。换句话说，小鼠需要掌握的并不是某一条固定路径，而是一条抽象规则：“不要选择刚刚进入过的臂。” 训练阶段，小鼠完成由主臂0及相对设置的样本臂和选择臂组成的熟悉任务，包括026和062两种镜像构型，统称为Tasks 26 。经过训练，小鼠的正确率逐渐提高并超过80%，表明其已经掌握了基本的空间工作记忆规则。随后，研究人员在测试阶段随机呈现具有相同任务结构、但空间布局不同的Task s 17和Task s 35，以检验小鼠能否将已经学会的规则迁移到新的迷宫构型中。 测试第1天，小鼠在熟悉的Tasks 26中正确率最高，在结构相近的Tasks 17中也能较好完成任务，但在难度更高的Tasks 35中正确率明显降低。 到第2天，Tasks 17和Tasks 35的正确率分别提高至91.9%和 83.8%，说明小鼠应用已学规则的能力随经验积累而改善 。

随后，团队在小鼠双侧海马CA3区进行64通道单神经元记录。 根据活动增强的时间，研究人员将任务响应神经元分为预测神经元、主臂神经元和选择臂神经元。 测试第1天，在Tasks 26和Tasks 17中，预测神经元和主臂神经元在正确与错误试次之间表现出显著的活动差异；而在难度最高的Tasks 35中，这种差异并不明显 。部分选择臂神经元还会在不同任务中响应相似的选择位置，提示已有CA3神经元可通过重映射参与新任务编码。

神经群体轨迹分析进一步显示，测试第1天，不同任务在进入选择臂后呈现明显分离，且Tasks 26和Tasks 17中的正确、错误试次可以被CA3群体活动区分，而Tasks 35中的区分较弱。到第2天，随着Tasks 35行为表现改善，其正确与错误轨迹 出现更明显的分离 ；与此同时， 不同任务之间的整体表征差异相较第1天减小 。

支持向量机解码结果同样发现，第2天根据CA3活动区分不同任务的准确率低于第1天。由于小鼠行为表现同时提高，这种解码下降更可能反映不同任务表征趋于重叠，而非神经信号整体减弱。也就是说， 随着经验积累，CA3可能逐渐减少对具体空间布局差异的编码，并更多反映不同任务之间的共享结构。

进一步的特征消除分析发现，少量CA3神经元即可实现较高的任务分类准确率，提示其具有稀疏编码特征；但即使移除部分高贡献神经元，解码性能仍能较好保留，说明相关信息同时具有一定冗余性。测试第2天需要更多神经元和主成分才能维持高水平解码，也支持CA3表征由相对集中、任务特异的模式转向更广泛、更重叠的群体编码。

综上所述，该研究表明，小鼠能够将已学的空间工作记忆规则迁移至新的任务构型，而这一过程伴随着海马CA3神经元群体由任务特异性表征逐渐向跨任务趋同的编码模式转变。CA3兼具稀疏性和冗余性的群体编码，可能为经验规则的灵活迁移提供神经基础。 作者也指出 ，该研究主要揭示了CA3群体活动重组与行为改善之间的相关关系，尚不能直接证明趋同的神经活动就是抽象规则本身的表征。

北京理工大学生命学院 宋达 和 朱子路 为论文共同第一作者；北京理工大学 全贞 贞 、河北医科大学第一医院 闫燕 及北京理工大学/深圳 北理莫斯科大学 庆宏 为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76661

制版人：十一

参考文献

1. Garvert MM, Saanum T, Schulz E, Schuck NW, Doeller CF. Hippocampal spatio -predictive cognitive maps adaptively guide reward generalization.Nature Neuroscience.2023 ;26:615 –626. doi:10.1038/s41593-023-01283-x

2. Samborska V, Butler JL, Walton ME, Behrens TEJ, Akam T. Complementary task representations in hippocampus and prefrontal cortex for generalizing the structure of problems.Nature Neuroscience.2022 ;25:1314 –1326. doi:10.1038/s41593-022-01149-8

3. Behrens TEJ, Muller TH, Whittington JCR, et al. What is a cognitive map? Organizing knowledge for flexible behavior.Neuron.2018 ;100:490 –509. doi:10.1016/j.neuron.2018.10.002

4. Whittington JCR, Muller TH, Mark S, et al. The Tolman-Eichenbaum Machine: Unifying space and relational memory through generalization in the hippocampal formation.Cell.2020 ;183:1249 –1263.e23. doi:10.1016/j.cell.2020.10.024 .

5. Baraduc P, Duhamel JR, Wirth S. Schema cells in the macaque hippocampus.Science.2019 ;363:635 –639. doi:10.1126/science.aav5404

6. Sun C, Yang W, Martin J, Tonegawa S. Hippocampal neurons represent events as transferable units of experience.Nature Neuroscience.2020 ;23:651 –663. doi:10.1038/s41593-020-0614-x

7. Dong C, Madar AD, Sheffield MEJ. Distinct place cell dynamics in CA1 and CA3 encode experience in new environments.Nature Communications.2021 ;12:2977 . doi:10.1038/s41467-021-23260-3

8. Song D, Wang D, Yang Q, et al. The lateralization of left hippocampal CA3 during the retrieval of spatial working memory.Nature Communications. 2020 ;11:2901 . doi:10.1038/s41467-020-16698-4

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘