Mol Psychiatry | 环状RNA编码新型tau蛋白变体驱动神经退行性病变

t au 蛋白病是一大类以过度磷酸化 tau 蛋白在中枢神经系统中异常沉积为特征的神经退行性疾病，包括 进行性核上 性麻痹、皮质基底核变性及皮克病等。 tau 蛋白 由 MAPT 基因编码， 其转录形成的 mRNA 经过可变剪接可翻译产生 3R 和 4R 两类 tau 蛋白亚型 。 3R tau 含有 3 个 微管结合重复 结构域 相比， 而 4R tau 与之相比则 多了一个 第 2 结合重复结构域 （ 由 外显子 10 编码 ）。 3R 和 4R tau 在健康 成年人 大脑中 的水平基本持平 ； 然而在病理状态下，这一平衡被打破 ， 导致 3R 或 4R tau 在病人脑中选择性沉积： 其中 进行性核上 性麻痹 以 4R tau 的选择性沉积为 病理 特征，而皮克病则 主要 表现为 3R tau 沉积 。长期以来， mRNA 剪接 异常被 认为是导致 3R/4R tau 失衡 的主要原因，但 是否存在 其他调控 tau 亚型 产生 的机制 亟待 阐明 。

近日，厦门大学赵颖俊/ 四川大学雷鹏/ 福建医科大学吴锡林团队 在国际 神经科学 领域 期刊Molecular Psychiatry上发表了题为MAPT-derived circTau6 induces tau pathogenesis and neurodegeneration by encoding Tau variants的研究论文，在动物实验中证实：MAPT基因来源的环状RNA——circTau6，能够通过滚环翻译生成含有第2个微管结合重复结构域的tau蛋白变体cTau4R，并驱动tau病理发生和神经退行性病变。

研究团队通过整合生物信息学预测与 湿 实验筛选，在人脑组织及人源化 MAPT 基因敲入 （ hMAPT ） 小鼠脑内鉴定出由 MAPT 外显子 7 、 9 、 10 、 11 和 12 反向剪接形成的环状 RNA ，将其命名为 circTau6 。序列分析显示， circTau6 含有无框内终止密码子的无限开放阅读框（ iORF ） 和与 内部核糖体进入位点（ IRES ）高度相似的序列，提示其 具备滚环翻译 的潜能。随后通过 Flag 标签融合 以及 反向剪接位点破坏等实验， 排除了线性 mRNA 干扰，确证 circTau6 能 翻译产生 cTau4R 蛋白 。

进一步的研究发现， 在 h MAPT 小鼠 脑内 上调 cTau4R 后， 其不仅 自身 发生磷酸化，还能诱导内源性 tau 蛋白在 特定 位点过度磷酸化 。 机制探究发现， cTau4R 并不直接激活激酶或抑制磷酸酶，而是 凭借滚环翻译 带来的重复区段，形成高密度易聚集位点一一宛如一颗高活性的 “ 病理种子 " ，主动招募并诱发内源性 tau 聚集和不可逆磷酸化 ，并 进一步触发神经炎症和神经功能障碍。 破坏开放阅读框的突变载体证实 ，致病效应 依赖于 cTau4R 蛋白，而非 circTau6 核酸分子 自身 。

研究还 发现， MAPT 基因上的多个致病突变对 circTau6/cTau4R 通路具有差异化调控作用。其中， S305N 、 I260V 、 K257T 等突变可显著上调 circTau6 表达。尤为 值得注意 的是，额颞叶痴呆相关 突变 V337M 恰好在 circTau6 内部引入了一个新的翻译起始密码子，生成 了 分子量更大、致病性更强的突变型 cTau4R ，在体 内 诱发了更强的 tau 病理。这一发现 提示 致病突变可通过 影响 环状 RNA 翻译 而 驱动 tau 病理。

此外， 转 录组 测序显示， circTau6 过表达诱导的免疫相关基因网络变化，与阿尔茨海默病（ ROSMAP 队列）和 进行性核上 性麻痹（ Mayo 队列）患者脑组织的分子特征高度重叠。 在 人脑样本 中 ， circTau6 丰度随 Braak 病理分期递增，且与 4R/3R tau 比值正相关 ，进一步支持了该通路 与 tau 蛋白病的临床相关性。

综上所述，该研究 鉴定并系统阐明了 circTau6/cTau4R 轴 —— 一条独立于经典 mRNA 可变剪接的 tau 蛋白生成与致病新通路（图1），为理解 tau 蛋白病的致病异质性提供了全新视角，也提示该通路可作为潜在的治疗靶点 。

图1 . circTau6/cTau4R轴驱动tau蛋白病病理进程 示意图 : 在生理条件下，circTau6表达水平较低，其编码产物cTau4R几乎不产生。内源性4R tau蛋白维持基础磷酸化状态，胶质细胞处于静息状态，神经元结构与功能保持正常。 病理状态下， 疾病相关突变（如V337M）上调circTau6的生成， 进而大量 表达cTau4R蛋白。 积聚的 cTau4R不仅自身发生磷酸化（如p-tau202/205、p-tau217位点），还能促进内源性4R tau在特定位点的过度磷酸化。这一双重磷酸化调控导致病理性tau蛋白沉积，胶质细胞激活，最终驱动神经退行性变。

论文通讯作者为 赵颖俊 、 雷鹏 和 吴锡林 ， 厦门大学蒋广童、 王丹妮 、 邵琳、毛欣茹、以及 美国 Sanford Burnham Prebys 医学发现研 究所熊小鹏为共同第一作者。厦门大学医学院钟力教授、张杰教授和张云武教授在研究过程中给予大力帮助和支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03764-4

制版人：十一

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