华南理工张珉JACS：双功能单原子钴催化的还原串联反应——由大宗化学品直接多样化合成γ-氨基醇

导语

第一作者：刘伟

通讯作者：张珉、刘明凯

通讯单位：华南理工大学、安徽工业大学

论文DOI: 10.1021/jacs.6c11412

全文速览

γ-氨基醇在众多领域具有重要应用。目前，虽已有多种合成方法可供选用，但这些策略往往存在一项或多项不足，例如底物需预先官能团化、易伴生羟醛缩合等副反应、步骤经济性与原子经济性欠佳，以及贵金属催化剂难以回收再利用等问题，严重制约了这些方法的实际应用潜力。针对这些问题，本研究通过设计双功能钴单原子催化剂（CoN₄/HPC），并以甲酸为唯一还原剂，发展了一种还原串联反应策略，实现了从廉价易得的硝基芳烃、甲醛和非活化烯烃出发，普适性地合成γ芳氨基醇。本工作的成功依赖于金属-载体协同催化效应：CoN₄位点参与温和催化转移氢化，而介孔氮掺杂分级有序多孔碳载体则富集甲醛，以及时捕获原位生成的羟胺中间体，形成硝酮中间体。这一过程打断了硝基芳烃还原为苯胺的传统路径，开辟了一条经由硝酮与烯烃发生反电子需求1,3偶极环加成的新反应途径。环加成产物经后续氢解即可得到目标γ芳氨基醇，此类化合物通过常规方法难以获得。鉴于本方法操作简便、条件温和、底物及官能团耐受性广、所用非贵金属催化剂易得且可重复使用、步骤经济性和原子经济性高，以及独特的化学选择性等突出优势，本研究为将大宗化学品转化为高附加值产品提供了一个实用的平台。利用金属-载体协同效应实现温和还原与高效中间体转化的概念，有望通过合理的催化剂设计激发更多有用串联反应的开发。

背景

γ-氨基醇在树脂与涂料固化剂、配体设计、功能分子合成、药物研发等诸多领域均展现出重要的应用价值。目前，虽已有多种合成方法可供选用，但这些策略往往存在一项或多项不足，例如底物需预先官能团化、易伴生羟醛缩合等副反应、步骤经济性与原子经济性欠佳，以及贵金属催化剂难以回收再利用等问题，严重制约了其规模化应用潜力。基于此，发展一种以廉价易得原料为起点、结合可回收催化体系，能够直接、高效且多样性地合成γ-氨基醇的新策略，不仅具有重要的学术研究意义，也展现出广阔的应用前景。华南理工大学张珉课题组通过设计双功能钴单原子催化剂（Co-N₄/HPC），并以甲酸为唯一还原剂，建立了一种还原串联反应策略，实现了从廉价易得的硝基芳烃、甲醛和非活化烯烃出发，普适性地合成γ芳氨基醇。鉴于本方法操作简便、条件温和、底物及官能团耐受性广、所用非贵金属催化剂易得且可重复使用、步骤经济性和原子经济性高，以及独特的化学选择性等突出优势，本研究为将大宗化学品转化为高附加值产品提供了一个实用的平台。利用金属-载体协同效应实现温和还原与高效中间体转化的概念，有望通过合理的催化剂设计激发更多有用串联反应的开发。

本文亮点

1.金属钴—富氮掺杂碳载体协同催化：氮锚定的钴位点参与了温和催化还原，而富氮掺杂碳载体通过物理吸附富集了HCHO，从而分别有利于通过缩合和反电子需求的1,3-偶极环加成原位捕获羟胺和硝酮中间体。这种金属-载体之间的协同效应中断了硝基芳烃常规还原为苯胺的过程，开创了一种新的串联反应途径。

2.硝基芳烃定向还原与中间体选择性原位转化：该催化剂在选择性还原硝基芳烃方面表现出优异性能，可有效生成羟胺中间体，推动反应向目标氨基醇及其衍生物的高效合成。

3.解决了γ-氨基醇的直接与多样化合成难题:γ-氨基醇现有合成方法存在需要经历多步操作、使用非环境友好试剂、仅能合成极为有限产物等问题。本研究采用大宗化学品，经一步操作即可实现γ-氨基醇的多样化合成，具有优异的原子和步骤经济性，且催化剂可循环使用。

图文解析

Figure 1a展示了常规和新设计合成γ-氨基醇的方法。这些方法存在多步操作、使用非环境友好试剂、步骤和原子经济性差、催化剂难循环使用、产物多样化合成倍受限制等问题。因此，利用可循环使用的催化剂，选用廉价易得的原料，发展一种由简单易得原料直接、选择性、多样化构建γ-氨基醇的新策略具有重大意义。近年来，华南理工大学张珉课题组围绕氮杂芳烃和硝基芳烃的定向还原串联反应开展了系统性研究(Selected examples：Acc. Chem. Res.2024, 57, 795-813；J. Am. Chem. Soc.,2026, 148, 8352; Angew. Chem. Int. Ed.,2026, 65, e2229634; Nat. Commun.,2026, 17, 5154; J. Am. Chem. Soc.,2025, 147, 43153; J. Am. Chem. Soc.,2025, 147, 6572；Angew. Chem. Int. Ed.,2025, 64, e202505060; CCS Chem.2024, 6, 342; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 31647；J. Am. Chem. Soc.,2024, 146, 11289；J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 17329；J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 10967；Angew. Chem. Int. Ed.,2023, e202303007；Nat. Commun.2022, 13, 2393；ACS. Catal.2022, 12, 10294; Nat. Commun.2021, 12, 4206; Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 14232.)。在课题组前期有关γ氨基α羟基丁酸（AHBAs）合成工作的基础上（Figure 1b），该转化中初始生成的羟胺中间体int2可被甲醛捕获，原位生成硝酮int3。随后，int3与丙烯酸酯发生正常电子需求的1,3偶极环加成（NED 1,3DC），环加成产物int4′经还原断裂得到目标AHBAs。然而，该方法仅对缺电子烯烃（受LUMO控制）具有反应活性，合成多样性因而受到根本限制。为克服这一局限，本研究通过对催化骨架的系统工程设计，将底物兼容性拓展至非活化烯烃。受多相钴催化剂在硝基芳烃选择性氢化中优异性能的启发，作者认识到催化剂功能可依据构效关系进行精准调控。例如，在低氧化态材料中，氮原子通常充当路易斯碱性位点，而相邻的碳原子则表现出弱路易斯酸性。基于此，作者设计并报道了一种分级有序多孔碳骨架（HPC）负载的原子级分散钴催化剂，其钴原子与四个氮原子配位（CoN₄），命名为CoN₄/HPC催化剂。与先期报道的反应模式（Figure 1b）不同，在本体系中int3与富电子末端烯烃B发生逆电子需求1,3偶极环加成（IED 1,3DC），生成环加成产物int4；随后，int4中N–O键经催化转移氢化断裂，得到目标产物C，同时氧原子转移构建α羟基。本研究首次报道该双功能催化剂的应用：以可再生甲酸（HCOOH）为唯一还原剂，建立了一种由硝基芳烃、甲醛和非活化末端烯烃直接、普适性合成γ芳氨基醇的新型还原性三组分串联反应（Figure 1c）。

Figure1.(a)常规合成γ-氨基醇的方法; (b)作者之前的工作（J. Am. Chem. Soc.,2025, 147, 6572−6582.）; (c)新设计的合成策略(本文)

在最佳反应条件下，作者首先考察了硝基芳烃的底物适用范围。如（Figure 2a）所示，多种硝基芳烃与甲醛和苯乙烯反应，所有反应均顺利进行，以中等至优异的分离收率得到目标γ-氨基醇（C1–C26）。值得注意的是，（杂）芳环上的多种官能团（烷基、烯基、-F、-Cl、-Br、-I、-CHO、-CN、-COMe、-CF₃、-COOMe、-OMe、-SMe、烯基）均具有良好的耐受性。特别地，不饱和基团（-CHO、-CN、-CO₂Me、-COMe、烯基）未发生还原，卤素取代基也未发生均相还原性过渡金属催化中常见的氢脱卤反应（C2–C16）。这些官能团的保留为进一步构建分子复杂性奠定了基础。相比之下，带有吸电子基团（-CHO、-CN、-CF₃、-CO₂Me、-COMe）的硝基芳烃所获得的产物收率（C10–C14）明显高于带有强供电子基团（-OMe和-SMe，见C15–C16和C23）的底物。这一现象支持了反应涉及关键逆电子需求1,3-偶极环加成步骤的推断，因为缺电子硝酮中间体更有利于与富电子苯乙烯B1发生此类反应。除硝基芳烃外，杂原子取代的硝基芳烃（C18、C21–C23）也适用于当前的催化转化。

Figure 2.(a) 不同硝基芳烃和苯乙烯合成γ-氨基酸（b）不同烯烃和硝基苯合成γ-氨基酸

接下来，作者测试了多种末端烯烃的转化（Figure 2b）。末端芳基烯烃均为优异的偶联伙伴，以合理至优异的分离收率得到目标产物（C27–C43）。值得注意的是，γ-分泌酶抑制剂C37通过此方法直接合成，收率为83%。与图（Figure 2a）所示结果类似，卤素和不饱和基团均具有良好的耐受性（如-F、-Cl、-Br、-CF₃、-CN、-CHO、-CO₂Me）。此外，杂芳基烯烃如2-乙烯基吡啶、2-乙烯基噻吩和4-甲基-5-乙烯基噻唑也能高效地以中等至优异的分离收率得到目标产物（C39–C41），这些例子展示了当前方法在开发杂化多齿配体方面的潜力。与非活化的芳基乙烯相比，活化的缺电子丙烯酸乙酯的产物收率明显较低（C46），这进一步证明反应涉及逆电子需求1,3-偶极环加成（IED 1,3-DC）的成键模式。正如预期，相对富电子的烯酰胺的产物收率（C47）高于C46。令人欣慰的是，1,3-丁二烯也适用于该转化，且仅有一个烯基单元参与还原偶联反应（C48和C49），这些例子展示了该方法在合成氨基官能化烯丙醇方面的潜力。

Figure 3.可能的反应路径。

基于机理研究以及催化剂构效关系的验证，Figure 3展示了生成产物C的可能反应路径。首先，甲酸产生的活性氢吸附在Co活性位点上，对硝基芳烃A进行连续的催化转移氢化（CTH），生成亚硝基芳烃int-1，进一步还原为羟胺int-2。吸附在介孔氮掺杂分级有序多孔碳骨架上的甲醛通过快速缩合捕获int-2，生成亚胺碳上无取代的硝酮int-3。随后，int-3与烯烃B发生反电子需求1,3-偶极环加成（IED 1,3-DC），生成2,5-异噁唑烷int-4。最后，int-4经N–O键断裂的催化转移氢化完成烯烃的羟基胺甲基化，得到目标产物C。

总结与展望

华南理工大学张珉课题组通过设计双功能钴单原子催化剂（Co-N₄/HPC），并以甲酸为唯一还原剂，建立了一种还原串联反应策略，实现了从廉价易得的硝基芳烃、甲醛和非活化烯烃出发，普适性地合成γ芳氨基醇。本工作的成功依赖于金属-载体协同催化效应：CoN₄位点参与温和催化转移氢化，而介孔氮掺杂分级有序多孔碳载体则富集甲醛，以及时捕获原位生成的羟胺中间体，形成硝酮中间体。这一过程打断了硝基芳烃还原为苯胺的传统路径，开辟了一条经由硝酮与烯烃发生反电子需求1,3偶极环加成的新反应途径。环加成产物经后续氢解即可得到目标γ芳氨基醇，此类化合物通过常规方法难以获得。鉴于本方法操作简便、条件温和、底物及官能团耐受性广、所用非贵金属催化剂易得且可重复使用、步骤经济性和原子经济性高，以及独特的化学选择性等突出优势，本研究为将大宗化学品转化为高附加值产品提供了一个实用的平台。利用金属-载体协同效应实现温和还原与高效中间体转化的概念，有望通过合理的催化剂设计激发更多有用串联反应的开发。

作者简介

上述研究工作发表在Journal of the American Chemical Society。华南理工大学张珉教授和安徽工业大学刘明凯为通讯作者，课题组博士研究生刘伟为第一作者。华南理工大学江焕峰和法国雷恩第一大学Pierre. H. Dixneuf教授对本工作底物拓展和论文修改给予了指导。

张珉，华南理工大学教授、博导、德国洪堡学者、国家四青人才、广东省自然科学杰出青年基金获得者。2009年分别获法国雷恩一大化学与华南理工大学应用化学博士学位（合作培养，双博士学位）。2011年获全国百篇优秀博士论文提名奖和广东省科技一等奖。团队主要从事绿色有机合成与应用催化方面的研究工作。截至2026年7月，已在“Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed、Nat. Commun.、CCS Chem.、ACS Catal.、Chem. Sci.等主流国际学术期刊上发表SCI论文140余篇，多篇论文被评为热点文章和封面文章；先后主持了国家高层次青年人才计划、广东省自然科学杰出青年基金、国家重点研发计划子课题、国家自然科学面上基金、省自然科学基金、广州市科技计划项目、企业技术开发等项目的研究工作。

文献详情

Wei Liu, Mingkai Liu*, Huanfeng Jiang, Pierre H. Dixneuf, Min Zhang*. General Synthesis of γArylamino Alcohols via Difunctionalization of Terminal Alkenes Using a Supported Cobalt SingleAtom Catalyst. J. Am. Chem. Soc.,2026, 148, DOI: 10.1021/jacs.6c11412.

免费试用快速液相制备色谱