上海
随着年龄增长，大脑容易出现慢性炎症，导致记忆力下降、认知变差。
基于此，武汉大学人民医院陈鹏研究团队在International Immunopharmacology杂志发表了“The ellagitannin metabolite urolithin C attenuated cognitive impairment by inhibiting neuroinflammation via downregulation of MAPK/NF-kB signaling pathways in aging mice”揭示了鞣花单宁代谢物尿石素C通过下调MAPK/NF-κB信号通路抑制神经炎症，从而减轻衰老小鼠的认知障碍。
本研究探讨尿石素C（Uro C）对D-半乳糖诱导脑衰老损伤的保护作用及机制。体外实验表明，Uro C可减轻BV2小胶质细胞介导的皮层神经元神经炎症损伤。在小鼠衰老模型中，Uro C能改善记忆障碍、突触功能异常，减少β-淀粉样蛋白沉积与胆碱能系统紊乱并通过抑制MAPK/NF-κB通路降低小胶质细胞活化及炎症因子释放。结果提示，Uro C可改善神经炎症、缓解记忆损伤，在衰老相关神经退行性疾病中具有潜在应用价值。
图一 尿石素C（Uro C）对小胶质细胞介导的神经损伤中细胞活力和神经元形态的间接影响
神经炎症是神经退行性疾病中神经元损伤的重要原因，而尿石素C（Uro C）具有较强抗炎活性。本研究探讨了D‑半乳糖（D‑gal）激活的BV2小胶质细胞上清对神经元的毒性，以及Uro C的保护机制。
结果显示，10 μM Uro C对原代皮层神经元无明显毒性，且不直接改变炎症环境下神经元的活力；10–50 μM Uro C对BV2小胶质细胞也无显著毒性，但可浓度依赖性抑制D‑gal诱导的小胶质细胞活化。小胶质细胞上清毒性实验表明，D‑gal刺激的上清会明显损伤神经元，而经Uro C预处理后的小胶质细胞上清，神经毒性显著降低，说明Uro C通过作用于小胶质细胞间接发挥神经保护，而非直接保护神经元。
本研究还对比了尿石素A、B、C的效果，发现三者均可改善D‑gal诱导的神经元损伤且保护作用相当。免疫荧光结果显示，Uro C能恢复神经元骨架蛋白MAP‑2和突触蛋白PSD95的表达，维持突触形态并增加树突总长度。
综上，Uro C可在小胶质细胞介导的神经炎症中间接提高神经元活力、改善神经元形态与突触功能。
图二 Uro C对D-半乳糖诱导的衰老小鼠一般状态、衰弱评分、体重及脑指数的影响
在整个研究过程中，实验动物的注射部位均未观察到炎症反应。对照组小鼠表现出典型的健康行为，如活动敏捷、毛发有光泽、皮肤弹性良好以及大小便正常。
然而，从第5周到第8周，模型组小鼠显示出明显的衰老迹象，包括反应迟钝、活动减少、毛发暗淡、脱毛以及大便稀薄，这些均为先前研究中已讨论过的典型衰老症状。Uro C治疗组在这些一般外观的异常改变上均显示出改善。此外，作者测量了小鼠的衰弱评分、体重和脑指数。结果显示，与正常对照组相比，D-半乳糖诱导的衰老组小鼠的衰弱评分显著升高，而体重和脑指数则显著下降。相比之下，与模型组相比，Uro C治疗显著改善了这些指标。
这些发现表明，Uro C治疗可能显著延缓衰老相关症状并部分预防衰老。
图三 Uro C改善了D-半乳糖诱导的衰老小鼠的学习和记忆功能障碍
本研究采用Morris水迷宫（VisuTrack，上海欣软）、物体位置识别和旷场实验评价Uro C对D-半乳糖致衰老小鼠学习记忆的改善作用。
水迷宫结果显示，D-半乳糖明显延长逃避潜伏期、减少穿越平台次数与目标象限停留时间并增加游泳距离，而Uro C可显著逆转上述异常，且各组游泳速度无明显差异，说明Uro C能改善D-半乳糖引起的空间学习与记忆障碍。
物体位置识别实验表明，Uro C可恢复衰老小鼠受损的物体识别能力。
旷场实验发现，D-半乳糖降低小鼠站立次数、中心区停留时间和运动距离，Uro C处理后，小鼠的站立次数、中心停留时间显著提升，移动距离也得到改善，提示Uro C可缓解D-半乳糖导致的探索与运动能力下降。
总结
作者的研究表明，在D-半乳糖诱导的衰老模型中， Uro C通过保护神经元免受损伤、抑制胶质细胞活化以及减轻炎症反应，有效缓解了由神经炎症引发的淀粉样蛋白生成和认知障碍。Uro C抗神经炎症特性的潜在机制可能涉及下调MAPK/NF-κB信号通路，从而抑制小胶质细胞的活化。因此，作为鞣花单宁的一种代谢物，Uro C有望成为治疗淀粉样蛋白生成及神经炎症相关疾病（如脑衰老和阿尔茨海默病）的治疗药物。未来仍需进一步研究以评估Uro C在各种神经退行性疾病中的具体机制作用。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.113151
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