北京
免疫治疗一度给癌症患者带来希望，但T细胞在打击肿瘤时走向枯竭的老问题，始终缠绕着疗效。六月二十八日发表在《免疫》期刊上的一项动物研究，为这道难题找到了新的突破口。来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的团队发现，耗尽的T细胞并非能量烧光，而是能量烧错了地方——它们在制造蛋白质上消耗了巨量资源，而这背后的关键推手，是一个叫做MEK的信号分子。
“T细胞耗竭最令人扼腕的一点是，免疫疗法似乎开始起效了，然后就消散了。”该中心的医生科学家、专治淋巴瘤的桑托沙·瓦德哈纳博士这样描述临床上的无奈，“许多患者经历了短暂的希望闪现，随即又被剥夺。”
过去人们一度以为，T细胞频繁接触肿瘤抗原后被榨干了能量，才变得消极怠工。但瓦德哈纳团队在2020年就注意到，代谢紊乱才是这个过程的序曲。T细胞反复被癌症蛋白所刺激，胞内线粒体承受的压力持续攀升。这项新研究则把镜头推得更近：T细胞面对癌细胞，需要大量生产能杀伤肿瘤的细胞毒性蛋白，而这种蛋白的超量生产，恰好由MEK来踩油门。一旦MEK的活动失去节制，T细胞就被推向一种彻底的、连免疫治疗药物都无法唤醒的耗竭状态。
一个令人困惑的反差点亮了探索的路径。研究第一作者、瓦德哈纳实验室的学生坦马纳·米特拉博士说道：“T细胞耗竭并非只是功能丧失——它反映出这些细胞被要求做到的事情和它们手中可用的能量之间出现了错配。” 团队给T细胞用上MEK抑制剂后看到了一个悖论：这些细胞分裂得更多，能量消耗反而变少了。这促使研究者追问，原来那股庞大的能量究竟流向了何处。他们找到了答案——耗竭的T细胞正在进行一场代价高昂的蛋白生产运动。
“大量代谢需求是在T细胞遭遇癌细胞、试图制造肿瘤杀伤蛋白时被召唤出来的。研究表明，高水平制造这些蛋白的决策，是由MEK来调节的。”瓦德哈纳博士解释说。这意味着，抑制MEK的活性，就可能让一部分T细胞避免踏入不可逆的耗竭深渊，从而加固免疫疗法的火力。
令研究团队感到兴奋的是，这一步离临床测试并不遥远。“经过FDA批准的MEK抑制剂已经存在了，所以这种思路不需要太多延迟就可以在人体中进行验证。”瓦德哈纳博士表示，“我们对于将这一发现应用于增强多种免疫疗法感到振奋。” 从看清能量耗竭的错觉，到锁定MEK这个具体的药物靶点，T细胞持久战力的维持，也许很快就能跳出实验室的玻璃器皿。
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