【Org. Lett. 】一步锁定吲唑N2 位！十克级无层析合成！

吲唑是药物分子中高频含氮杂环；吲唑存在 N1、N2 两种区域异构体，二者构效差异显著。N2 取代吲唑是多款 FDA 获批药物的核心骨架，代表药物：尼拉帕利（Niraparib）、帕唑帕尼（Pazopanib）。快速、专一合成 N2 取代吲唑是药物 SAR 筛选的关键需求。

热力学上 N2 产物比 N1 异构体稳定能低 2.3 kcal/mol，传统路线

直接 N–H 烷基化 / 芳基化，反应天然优先生成 N1 取代物，产物多为混合异构体；现有选择性条件普适性差，无法兼容大范围底物。从头环化常使用高危试剂，放大生产安全风险高；且绝大多数方法无法合成氮杂吲唑。

近期， 默克（Merck）小分子工艺研发部的 Wanqi Su、Vincent S. Chan等人 开发了一种实用的一锅合成策略：以氨基（氮杂）苯甲醛与种类丰富的胺类原料为底物， 无金属一锅法高区域选择性合成 N2 取代吲唑、氮杂吲唑 。反应核心步骤为二乙酸碘苯（PIDA）介导的氧化环化，实现 N–N 键构建，可快速制备结构多样的 N2 官能化（氮杂）吲唑。该合成路线可批量放大至十克级规模，产物无需柱层析纯化即可分离。【 Org. Lett. 2026, 28, 8487–8492; https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02311 】

反应条件优化

氨基烟碱醛与四氢吡喃-4-胺在甲醇中 65 ℃搅拌 15 h，定量生成亚胺中间体，可直接过滤分离。以该亚胺 S1 为模板，系统筛选氧化剂、溶剂、浓度、温度，用于优化 N–N 氧化环化步骤。

分离亚胺的氧化筛选

• 无氧化剂：产物收率 0%，证明高价碘是环化必需试剂；

• PIDA 作氧化剂、任意温度 / 浓度 / 甲醇溶剂：产物收率＞99%；

• PhI=O（亚碘酰苯）作氧化剂：收率 99%；

• 甲醇为最优溶剂，转化速率最快。 基于此建立基础一锅流程：甲醇中 65 ℃缩合生成亚胺，冷却至 25 ℃后加入 1.1 当量 PIDA 搅拌 1 h，无需分离亚胺、无需更换溶剂，一锅收率与分离亚胺再氧化的收率持平。

标准一锅条件收率 0%：PIDA 氧化生成乙酸副产物，引发亚胺水解；在氧化前加入 CsOH 中和乙酸，收率提升至 85%。

苯胺类底物（对甲苯胺）标准条件收率 0%：游离苯胺会与 PIDA 发生竞争性氧化偶联；

优化方案：先分离亚胺中间体，更换氧化剂为 PhI=O，收率 77%；两步优化（分离亚胺 + PhI=O）后分离收率达 83%。

底物适用范围

• 烷基胺：伯胺、仲胺、叔胺、苄胺，标准一锅条件高收率；

• 芳胺（对甲苯胺、对三氟甲基苯胺）：需分离亚胺 + PhI=O 氧化，中等至良好收率；

• 药物特征官能团胺：三氟烷基、偕二氟手性片段、内酰胺、双环骨架、吡啶、吗啉、Boc 保护烷基胺、TMS 炔基胺，多数近定量收率；邻酰胺取代胺因降低胺亲核性，收率下降；

• 活性药物胺原料：组胺、西格列汀、利格列汀，均以高收率接入 N2 位。

• 全系列氮杂吲唑骨架：4/5/6/7 - 氮杂吲唑，可由对应氨基吡啶甲醛合成，完整覆盖氮杂位置，满足 SAR 研究；

• 嘌呤类似杂环底物（8、9、10）：顺利环化，收率优异；

• 卤素、氰基取代芳醛：官能团兼容，提供后续衍生位点；缺电子芳醛反应活性更高；氨基邻位有位阻取代底物不兼容，醛基邻位取代无影响；

• 官能团耐受筛选（添加剂稳定性测试）：耐受咪唑，吡咯烷，烯烃，炔烃，缩醛，腈，苯硼酸等官能团，苯甲酸和苯酚不耐受标准条件，但苯酚在DMF中可以顺利反应不影响反应效果。

十克级放大工艺： 选取 4-氮杂吲唑模板底物，投料 10 g，机械搅拌放大，规模为常规小试（0.1 mmol 级）的 130 倍；利用产物与原料溶解度差异直接结晶分离，无需柱层析，最终得到 17.6 g 产物，收率 85%，纯度 95%，实现无层析工业化制备。

药物化学常用后期衍生反应：

• C3 位溴代：NBS 溴化，区域专一选择性，收率 63%，引入 C–C 偶联位点；

• 吡啶环 C–H 氨基化：改变取代位点，调节分子理化性质；

• 芳基氯 Negishi 偶联：提升分子 sp³ 碳占比（Fsp³），优化成药性；

• 与二苯甲酮亚胺 C–N 偶联：生成掩蔽型氮杂苯胺，可用于 N 端修饰多样性改造。

1. 氨基杂芳醛与胺缩合生成亚胺中间体 I；

2. 亚胺邻位氨基氮进攻高价碘 PIDA，生成碘配位中间体 II；

3. β- 消除乙酸，瞬时生成亲电碘氮宾中间体 III（反应关键活性物种）；

4. 分子内亚胺亲核进攻碘氮宾，发生环化，脱除碘苯，构建 N–N 键，生成 N2 取代（氮杂）吲唑。

本文开发了一种模块化程度高、实用性强的合成方法，能够高区域选择性制备 N2 取代型（氮杂）吲唑。该一锅反应官能团兼容性优异，可快速构建大量结构各异的（氮杂）吲唑杂环母核，用于杂环骨架多样化构效研究，产物自带的各类官能团可直接开展后续衍生修饰。反应操作简单，放大规模时可通过结晶实现无柱层析纯化，具备工业化应用潜力。同时该路线可兼容种类丰富的烷基胺与芳基胺底物，为吲唑类杂环的合成开辟了全新路径。

参考资料 ：Access to N2-Substituted (Aza)Indazoles；Flora Fan, Xiangfeng Niu, Wanqi Su,* and Vincent S. Chan*； Org. Lett. 2026, 28, 8487–8492; https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02311