Nature Aging封面论文：老药新用抗衰老，一次性发现370种靶向衰老标志的候选老药

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

过去十多年来，遗传学研究和动物实验已经发现了数千个与寿命相关的基因，我们也知道衰老可以被拆分为十多个衰老标志（ Hallmarks of Aging ） ，例如 基因组不稳定性、 端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、细胞自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、细胞外基质变化、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、菌群失调等。

然而，衰老是多因素的，这些衰老标志之间也相互影响，并非独立，这导致有效的衰老干预措施仍然难以捉摸。

近日，美国东北大学的研究人员在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为：Network-driven discovery of repurposable drugs targeting hallmarks of aging 的论文，该论文还被选为封面论文。

该研究引入一个网络医学框架，将 2358 个长寿相关基因映射到人类相互作用组上，以识别能够调控特定衰老标志的候选药物。研究团队发现，每个衰老标志相关的基因会形成一个连通子图（即“标志模块”），从而能够测量 6442 种已上市或进入临床试验阶段的药物与每个标志的网络邻近度。随后，研究团队引入一种基于转录的指标——pAGE，用于评估药物诱导的基因表达变化在每一个标志模块内是强化还是抵消已知的年龄相关表达变化。通过整合网络邻近度与 pAGE，该研究识别出了 370 种靶向特定衰老标志的候选药物，并提供了一个可证伪的框架，以利用基因组学发现加速抗衰老领域的老药新用。此外，这些研究结果具有可解释性，揭示了药物调控衰老标志的分子机制。

过去十年中，全面的基因组调查和系统的动物实验已将数千个人类基因与年龄相关表型联系起来，尤其关注导致衰老功能衰退的关键生物学过程，即所谓的衰老标志（Hallmarks of Aging）。尽管这些研究为解析长寿的分子基础提供了前所未有的机遇，仍缺乏能够调控特定衰老过程的治疗手段和干预措施。这种不足可能源于衰老的多因素特性，以及与长寿相关的分子和遗传过程在功能和机制上的相互关联，从而限制了任何单一衰老干预措施的效果。

长寿的多因素特性通常通过“衰老标志”来形式化，这些标志界定了从基因组不稳定性到细胞衰老等多种年龄相关机制。尽管每个标志旨在代表一个独立的生物学维度，但它们并非完全独立，彼此之间存在广泛的相互作用和协同效应。

然而，目前临床试验中的治疗干预措施通常仅靶向衰老的一个或最多几个方面。要全面促进长寿，可能需要多种干预手段，每种手段靶向不同的衰老机制（或衰老标志）。开发新型化合物以实现这一目标是一项耗时漫长的工作，往往需要十年甚至更长时间才能进入临床应用。

一种更具吸引力的替代方案是从 6000 多种临床获批或实验性的药物中进行再利用（即老药新用），因为其中一些药物可能有效靶向特定的衰老过程。事实上，这些化合物大多已经经过毒性筛选，具有明确的作用靶点（以及已知的副作用），从而能够加快临床开发进程。关键挑战在于识别能够影响寿命的化合物，特别是它们所靶向的特征以及相关的分子机制。

为解决衰老研究中的这一瓶颈问题，研究团队提出了一种网络医学框架，可整合数千个衰老相关基因及其网络关系数据，以及所有已临床获批或实验性的药物的作用靶点，旨在识别可能影响寿命的潜在干预手段。

具体而言，研究团队首先采用一个包含 2358 个之前鉴定出的长寿相关基因的基因库，并将其映射到人类相互作用网络中。令人惊讶的是，研究团队发现特定的衰老标志通路相关基因聚集形成一个连通子图，构成具有显著统计学意义的独立标志模块，这也是该研究的第一项关键进展，从而使能够应用成熟的网络医学框架进行老药新用发现，并评估 6442 种临床获批或实验性化合物与各标志模块之间的邻近度（即药物靶点与某个标志模块的“网络距离”），从而筛选出能够干扰特定衰老表型的候选药物。

该研究的第二个关键进展是引入了一种基于转录的新型指标——Pro-Age（pAGE），该指标能够评估药物诱导的表达变化是强化还是抵消已知的年龄相关表达变化，从而区分有益干预措施与可能加速衰老的干预措施。这一进展在以往的老药新用研究中尚属空白，此前的研究仅能预测药物对特定表型的影响，而无法判断其作用的方向和强度。最终，研究团队发现了370 种能够成功逆转衰老过程中特定标志物相关表达变化的药物，这些药物成为极具前景的抗衰老老药新用候选者。

靶向衰老标志的老药新用

此外，这些预测具有可解释性，揭示了每种老药新用候选者调控衰老特定标志物的精确分子机制，从而提供了可通过实验验证的假设。

总的来说，该研究提供了一条有理论依据且整合性的路径，能够充分利用现有的衰老相关知识，识别出可应对衰老多因素特性的药物。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01161-8