Cell丨Menin抑制剂Revumenib：平息巨核细胞风暴的新利器

撰文丨易

骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一组以克隆性造血异常为特征的疾病，其中BCR::ABL阴性的亚型包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。这类疾病主要由 JAK2 、 MPL 或 CALR 基因突变驱动，导致细胞因子非依赖性的JAK/STAT信号通路持续激活。特别是PMF，预后极差，高危患者中位生存期仅为2年，常伴有髓外造血、严重的全身症状、骨髓纤维化以及向急性髓系白血病转化的高风险。尽管JAK抑制剂（如鲁索替尼）是目前的主要治疗手段，能够改善症状和脾脏肿大，但无法逆转骨髓纤维化或减少突变负荷，且大多数患者在2 - 3年内会产生耐药。近年来的研究逐渐揭示，异常增殖的巨核细胞是驱动MPN病理进程的核心因素，它们通过分泌TGF-β等促纤维化因子直接诱导骨髓纤维化，因此靶向巨核细胞成为了极具潜力的治疗策略。值得注意的是，已获批用于治疗 KMT2A 重排及 NPM1 突变急性白血病的menin抑制剂revumenib，在临床应用中观察到15-20%的患者出现血小板减少，这一现象暗示menin可能在巨核细胞的发育中扮演关键角色。

近日， 美国 St . Jude 儿童研究医院John D. Crispino在Cell期刊上发表题为Menin-dependent megakaryocyte proliferation and fibrosis in myeloproliferative neoplasms”的研究论文，揭示Menin是驱动骨髓增殖性肿瘤（MPNs）中异常巨核细胞增殖与纤维化的关键依赖因子，其抑制剂revumenib通过下调MEF2C等靶基因选择性清除恶性巨核细胞祖细胞，在多种临床前模型中有效逆转骨髓纤维化、改善血液学指标并与现有药物鲁索替尼协同增效，为MPNs（尤其是骨髓纤维化）提供了突破现有JAK-STAT抑制局限的全新治疗策略。

首先， 研究团队 使用人源CD34 + 造血干细胞的体外集落形成实验及为期7天、以血小板生成素（TPO）诱导分化的液体培养体系，结合流式细胞术精准追踪巨核细胞谱系发育，发现menin抑制剂revumenib能够特异性地抑制巨核细胞集落的形成，而不波及其他髓系与红系集落；在分化培养中，revumenib显著降低了CD41 + 巨核红系祖细胞（MKP/MEP）的百分比与绝对数量，阻碍了CD41 + CD42⁻及CD41 + CD42 + 巨核细胞的生成，并伴随多倍体化受阻、凋亡标志物上调以及S期和G2/M期细胞比例下降。为排除药物脱靶可能，进一步利用CRISPR-Cas9技术以两条独立sgRNA高效敲除MEN1基因，结果重现了revumenib导致的巨核细胞生成减少、倍体降低与凋亡增加的表型，另一menin抑制剂ziftomenib亦呈现一致效应，从而确证menin是巨核细胞成熟过程中选择性依赖的调控蛋白，而非药物非特异性毒性。

随后，利用单细胞测序技术，对经revumenib处理或MEN1基因敲除的CD34⁺来源细胞进行转录组解析，在剔除髓系污染群体后通过UMAP降维聚类识别出包括共同髓系祖细胞（CMP）、巨核红系祖细胞（MEP）、巨核细胞祖细胞（MKP）及成熟巨核细胞（MK）在内的7个造血亚群；测序结果清晰显示，revumenib与MEN1缺失均导致MKP和MK群体占比的断崖式下降，同时CMP与MEP相对扩增，且该过程伴随menin-KMT2A经典靶基因 MEF2C 、 MEIS1 及 PBX3 在巨核细胞谱系中的显著下调，而JAK/STAT信号相关基因集并未出现富集，提示menin抑制的作用机制完全独立于现有JAK抑制剂的作用轴线，为其联合用药奠定了逻辑基础。

进一步，为在生理及病理背景下验证疗效，构建了多套MPN临床前小鼠模型并施以revumenib单药或联合鲁索替尼干预：在 Jak2V617F 逆转录病毒移植模型中，0.25%掺药饲料喂养5周即令骨髓网状蛋白分级从平均1.5降至0，完全消除纤维化并显著缩脾；在更具侵袭性的 MPLW515L 移植模型中，剂量反应实验确定0.1%为有效且安全的给药浓度，该剂量不仅使外周血白细胞与血小板计数恢复正常、显著降低骨髓纤维化程度，还将小鼠生存期从约3周延长至移植后55天研究终点；关键的是，revumenib单药即能显著降低突变等位基因负荷，联合鲁索替尼后效应更强，并协同降低血浆中TGF-β、TNF-α等促纤维化炎症因子，使巨核细胞数量与形态正常化，而鲁索替尼单药并不具备清除异常巨核细胞的能力；在自发进展的 MplS504N 敲入模型中，8周0.1% revumenib治疗同样实现了血液学参数与骨髓结构的全面修复，且长期给药于健康个体仅引起轻微且仍在正常范围内的造血波动，展现出优异的治疗安全窗口。

然后，利用7例原代PMF患者样本（涵盖 JAK2 、 CALR 及双突变类型）进行体外培养，证实revumenib能跨突变背景地抑制巨核细胞集落并耗竭患者来源的巨核细胞祖细胞；在PMF来源的人源异种移植（PDX）小鼠模型中，0.1% revumenib治疗4周即显著削减外周血与骨髓中人源细胞比例及CD34 + CD38 + 造血干祖细胞数量。为锚定核心效应分子，通过CRISPR敲除下游候选基因发现，缺失MEF2C即可完全模拟menin抑制的表型，而在健康CD34 + 细胞中过表达MEF2C能够挽救revumenib引起的MKP耗竭 ， MEIS1虽表型类似但过表达无法逆转；同时在PMF原代细胞中敲除MEN1或MEIS1也特异指向MKP阶段的发育阻滞。此外，在 JAK2 突变巨核细胞系SET2中明确显示，revumenib即使处理7天也不影响STAT3/5磷酸化，而鲁索替尼则迅速抑制该通路，二者联用经ZIP模型计算协同评分高达13.1，阐明menin抑制与JAK抑制分别靶向祖细胞基因调控与信号通路、互补增效的分子逻辑。

综上所述，本研究系统证明menin是增殖性巨核细胞赖以存活的关键依赖因子，其抑制剂revumenib通过下调MEF2C等靶基因选择性清除MPNs中异常扩增的巨核细胞祖细胞，逆转骨髓纤维化并延长生存期，且不与JAK/STAT通路拮抗、可与鲁索替尼协同增效，从而为menin抑制作为骨髓增殖性肿瘤（尤其是PMF）的潜在全新疗法提供了坚实的临床前依据，也合理解释了临床用药中观察到的血小板减少现象背后的生物学本质。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.06.008

制版人： 十一

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