【Angew. Chem.】大湾区大学刘霖/中国科学技术大学张清伟：镍催化炔烃不对称氢膦酰胺化反应取得重要进展

研究背景

含有P-立体中心的有机膦骨架广泛存在于多种药物分子和手性催化剂中，因此其高效的不对称构建一直是有机化学领域重要的研究课题之一。其中，P-立体有机膦酰胺因其P–N键兼具稳定性和可修饰性的独特组合，成为构建多种P-立体结构的关键合成砌块（Scheme 1A）。特别是含有反应性N–H键的N-烷基取代有机磷酰胺，由于胺基的高反应活性和结构多样性，在药物修饰和生物活性分子合成中展现出卓越价值。迄今为止，P-手性膦酰胺的合成主要依赖于膦(III)合成前体的不对称转化或膦(V)合成前体的去对称化。然而，这些方法的普遍适用性受到所需有机膦试剂（如膦酰氯或二氯代膦）稳定性差的限制，其操作、分离和纯化在实际操作中均较为困难。同时，去对称化反应通常需要特定的预官能化起始原料——这种依赖性严重限制了所得产物的结构多样性，导致P-手性膦酰胺的合成仍鲜有报道（Scheme 1B）。因此，亟需发展一种更为高效的合成策略来实现这类结构单元的快速构建。

H-膦酰胺是一类在有机合成中用途广泛且易于获得的起始原料。迄今为止，关于H-膦酰胺的高立体选择性催化不对称转化的报道相对较少。该领域进展缓慢的主要原因在于：H-膦酰胺及其产物对酸和亲核试剂较为敏感，且其本身易作为强配体和潜在还原剂，常常导致过渡金属催化剂中毒（Scheme 1C）。针对上述难题，大湾区大学刘霖和中国科学技术大学张清伟通过利用H-膦酰胺取代基的位阻效应来平衡其反应性与稳定性，开发了一种镍催化的炔烃不对称氢膦酰胺化反应，该策略能够高效、高对映选择性地合成结构多样的烯基取代P-手性膦酰胺，兼容多种N,N-二烷基和N-烷基取代的H-膦酰胺。尤为重要的是，所得产物在四个不同位点（C=C、P=O、P中心及N原子）展现出正交反应性，为复杂P-手性结构单元的多样性合成提供了强大平台（Scheme 1D）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

前沿科研成果

反应条件优化

为验证该策略的可行性，作者以H-膦酰胺1a和苯乙炔2a为模型底物进行反应条件优化。初步评估发现，双齿膦配体L1无活性（Entry 1），而N,P-配体L2可提供76%产率和70% ee（Entry 2）。通过对此类配体骨架修饰改造，确定L6为最佳配体，产率60%、ee值86%（Entry 6）。进一步筛选碱和溶剂未见改善（Entries 7-10）。最终通过提高1a当量，可将目标产物的3a产率提升至72%，ee达90%（Entry 11）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物范围拓展

在N,N-二烷基H-膦酰胺底物方面， 含有不同二级胺取代基的H-膦酰胺（如丙基乙基、二丁基、异丙基甲基）均可顺利反应，间位含氯和苄基的芳基取代底物同样兼容。在炔烃底物方面，不同电性和不同取代的芳基乙炔均能顺利参与反应，展现出良好的官能团耐受性，可兼容多种官能团，比如卤素、三氟甲基、羰基、氰基、三氟甲氧基、甲氧基、二甲氨基，甚至未保护的伯苯胺基等。值得注意的是，给电子基团取代的炔烃通常展现出更高的产率。烷基取代端炔（包括伯、仲和环烷基取代）同样适用，甚至游离伯醇也能很好耐受。复杂结构炔烃（如胆固醇、D-葡萄糖、δ-生育酚衍生物）的功能化也能顺利实现，展现出优异的非对映选择性。药物衍生物如吲哚美辛和厄洛替尼同样适用。值得一提的是，含有挑战性内炔结构的抗病毒药物依法韦仑也能在标准条件下反应，得到具有出色E/Z立体控制及>20:1 dr的P-手性产物。在N-烷基H-膦酰胺底物方面，多种含伯、仲或叔α-碳取代基的N-烷基H-膦酰胺顺利反应，利用多种含预先存在手性中心的H-膦酰胺，可获得高非对映选择性的目标产物。对照实验表明，磷手性中心的构建主要由手性催化剂控制而非底物手性中心的诱导。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

合成应用

产物可在四个不同位点进行选择性衍生化，可分别发生P=O硫化以及烯烃还原过程。硫醇、甲基锂以及联硼酸酯均可与P-手性膦酰胺发生Michael加成反应，产物展现出优异的非对映选择性。此外，在酸催化下甲醇可与P-手性膦酰胺作用，再经碱促进与手性胺发生Michael加成得三手性中心的P-手性磷酸酯。在N-H键修饰方面， N-H键可分别发生烷基化或酰基化，大位阻的P-手性膦酰胺在烷基化过程中，所得产物同时含有P-立体中心和C–N轴手性的新型结构。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

机理研究

为探究该反应的真实反应机制，作者开展了一系列机理实验。产物ee值与配体ee值之间的线性相关性表明存在单核镍-配体活性物种（Scheme 3A）。该反应还具有对外消旋N-烷基H-膦酰胺的动力学拆分能力，可使未反应的底物达到高达99%的ee值（Scheme 3B）。在标准条件下但无炔烃存在时，外消旋底物1h不会发生拆分。而在标准条件下，无论是使用L6还是ent-L6，R-1h均会发生缓慢外消旋化（Scheme 3C）。该结果表明，炔烃在某种程度上能保护1h免于外消旋化。这一过程使得我们能够分离得到3ak以及回收的R-1h（收率32%，ee值90%，Scheme 3D），后者可与丙炔酸酯发生立体专一性手性转移反应。将D标记的炔烃与1a和1h反应，主要得到顺式加成产物，同时伴有H–D混杂物种，这一趋势通过D-膦酰胺的实验得到了进一步证实（Scheme 3E）。这些结果共同表明该反应存在一个可逆的质子化过程。此外，反应速率对底物的电子性质敏感，富电子变体表现出更优的反应活性（Scheme 3F）。鉴于Ni(II)和Ni(0)给出相似的结果，Ni(II)很可能在反应中原位被富电子的H-膦酰胺还原为Ni(0)并进入活性催化循环。基于上述实验结果，我们提出了如Scheme 3G所示的机理：炔烃与物种A配位形成镍杂环丙烯中间体B，随后经质子化得到C。该烯基镍中间体经历可逆的顺反异构化，可能导致氢和氘位置发生混杂。随后经过还原消除得到产物，并通过再生A完成催化循环。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该工作开发了首例镍催化炔烃不对称氢膦酰胺化反应，为多样性N,N-二烷基和N-烷基P-手性膦酰胺的合成提供了高效途径。所得对映富集产物在四个不同位点具有独特的正交反应性，通过调节酸/碱条件可实现1,2-加成、1,4-加成和取代反应的选择性分化，充分展示了其作为通用合成砌块的价值。该策略不仅丰富了手性磷化合物的合成工具箱，也为P-手性骨架在不对称催化和药物发现中的广泛应用奠定了重要基础。

本研究工作发表于Angewandte Chemie International Edition（DOI：10.1002/anie.4145640），通讯作者为大湾区大学的刘霖助理教授和中国科学技术大学的张清伟教授，博士后高莉博士为第一作者。上述工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等项目的支持。

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