Science | 心力衰竭中的染色质调控网络重塑

心力衰竭（ Heart failure ） 影响全球约 6400 万人 。 随着人口老龄化和心梗后存活率的提高， 心力衰竭带来的疾病负担仍在增加。 尽管现有 治疗 能够 部分 改善部分患者的症状和 预后 ， 心力衰竭的高度异质性导致 不同患者对治疗的反应存在显著差异 。 缺血性 （ Ischemic ） 与非缺血性 （ Nonischemic ） 病因不同，心肌细胞、成纤维细胞和免疫细胞 在心衰中的反应 各有差异 ，同一 转录 因子在不同细胞中甚至可能产生 生截然相反的 调控结果 。 因此，心力衰竭无法归咎于单个基因、 单条 通路或单种细胞 异常，其发生和发展涉及多类心脏细胞及其基因调控网络的共同失衡。

过去十年，单细胞 组学 的应用 显著加深了人们对人类心脏细胞组成的认识 。健康人类心脏中含有多种心腔 与 功能特异的 心肌细胞 亚群 。进入心力衰竭阶段后，原本具有不同分子特征的心肌亚群逐渐呈现同质化的疾病相关表达模式；与之不同，成纤维细胞和髓系免疫细胞则表现出更多功能各异的病理状态。然而，仅 仅知道某个 细胞类型与 基因的表达 变化 并 不足以解释疾病 的 发生 机制 ； 基因 的表达调控 同时 受到增强子 与其他顺式调控元件（ cis regulatory elements ）的 活性以及 DNA 在细胞核内三维折叠方式的共同控制。

2026 年 7 月 23 日， Science 发表了来自 加州大学圣地亚哥分校（ UCSD ）NeilC.Chi团队、纽约基因组研究中心任兵团队，联合犹他大学StavrosG.Drakos团队以及 UCSDKyle J.Gaulton和Allen Wang团队 的 一项针对成人衰竭心脏的大规模单细胞多组学研究 ： Single- cell multiomics and chromatin structure reveal gene- regulatory dynamics in heart failur e 。研究分析了36例成人心脏样本，包括13例非衰竭与23例终末期心力衰竭患者，覆盖左右心房和心室。研究人员综合应用 10x Multiome 、 Droplet Paired-Tag 、 Droplet Hi-C 和空间转录组等技术，测量整合了约76万个细胞核的数据，系统绘制了多种主要心脏细胞在心力衰竭过程中发生的基因表达、染色质开放程度、组蛋白修饰及三维基因组变化。在此基础上 ， 研究团队进一步整合人类遗传学数据， 旨在定位介导心力衰竭风险的细胞类 群 、调控元件、候选靶基因与转录因子网络，从而将传统的差异基因表达升级为心力衰竭的细胞类型特异性调控线路图谱。

研究 发现 ， 心肌细胞和成纤维细胞在心力衰竭中经历了最显著的转录、表观遗传和三维基因组重塑。衰竭心脏中 ， 心肌细胞比例下降，成纤维细胞和髓系免疫细胞比例升高 。研究鉴定出 数万 个差异表达基因 和 差异开放的调控元件， 这些变化主要集中在心室心肌细胞和成纤维细胞中，说明这两类细胞不仅在在数量、表达状态上发生改变，其上游调控系统也经历了广泛重塑。

多组学整合分析提供了以往转录组水平无法鉴定的疾病变化。结合细胞特异性组蛋白修饰与染色质互作图谱，研究人员标注了心力衰竭过程中不同细胞类型染色质活跃状态，区分了各种调控元件的活性 变化 ， 并进一步推测远端元件可能调控的靶基因 ，为解析非编码突变如何影响基因 表达 提供了 参考 蓝图。 一个典型例子是临床熟知的 NPPA 和 NPPB 基因 。 NPPB 编码的 B 型利钠肽 （ BNP ）及其相关产物 是心力衰竭诊断与监测的关键生物标志物。在 正常 心室 心肌细胞中， NPPB 所在区域 处于受到抑制的染色质状态。随着细胞向衰竭相关状态转变，该区域逐渐丢失抑制性修饰 （ H3K27me3 ）并 转变为活跃染色质， 同时 与上游的 NPPA 增强子之间形成互作。这一结果将心力衰竭中发育相关程序的重新激活进一步分解为几个相互联系的调控过程：原有抑制状态解除、增强子活性改变，以及增强子与基因之间的互作变化。

宏观尺度上的染色质高级结构同样发生了明显变化。研究发现，心力衰竭 过程中， 心肌和成纤维细胞中存在广泛的 A/B 区室转换。其中， A 区室通常富集转录活跃的染色质， B 区室则相对不活跃。在衰竭心肌细胞中， A 区室内部的互作减少，不同区室之间的接触异常增加；在心室心肌中还可见活跃染色质内短距离相互作用减少。这些变化说明，心力衰竭不只影响个别基因或增强子的活性，还可能扰乱细胞核内基因组整体有序的空间架构。

研究人员随后对不同心肌细胞状态进行了 深入 分析。基于细胞亚群和 RNA 速 率 （ velocity ）分析，他们推断出一条从非衰竭心室心肌细胞到达疾病富集状态的连续轨迹。 在这一过程中，维持正常心肌细胞身份和收缩功能的调控程序逐渐减弱， 而 应激、炎症和损伤反应相关程序逐渐增强。 中间 状态细胞富集 JUN 、 FOS 、 ATF 、 EGR 和 SMAD 等应激反应调控因子，并具有高度相互连接的转录因子网络。这些结果提示，非衰竭与终末疾病 的心肌 状态之间可能存在可以被分子标记识别、甚至有望被干预的过渡阶段。成纤维细胞也表现出多条不同的病理演变路径。在正常心脏中，成纤维细胞负责维持细胞外基质和组织结构；在长期压力和损伤下，部分成纤维细胞会持续活化，促进心肌纤维化和心室重构。研究识别出多个成纤维细胞状态，并推断出两条主要疾病轨迹：一条通向以 POSTN 、 FAP 和 MEOX1 等基因为特征的活化成纤维细胞，另一条通向具有更强收缩和基质重塑特征的肌成纤维细胞。在两条轨迹中，相关转录因子也不 尽 相同。 RUNX1 、 RUNX2 和 ETV1 主要与活化成纤维细胞程序有关，而 MEF2A 、 MEF2C 、 TEAD1 和 PRDM6 则更多出现在肌成纤维细胞相关网络中。与心肌细胞类似，一类处于中间态的成纤维细胞同样富集 FOS 、 JUN 和 ATF 家族应激反应因子 ，可能在成纤维细胞由早期应激状态向不同病理命运分化的过程中发挥关键过渡作用。 这些结果从转录因子、增强子和靶基因之间的联系出发，补充了 以往 根据基因表达定义细胞状态的研究，也解释了不同细胞亚群可能如何形成 、 维持各自的病理程序。

全基因组关联研究已经发现了大量与心力衰竭、扩张型心肌病及心脏结构和功能有关的遗传位点。但许多疾病相关变异位于 非编码区，难以厘清其作用机制。此项研究建立的细胞类型特异性调控图谱，为解读这些非编码变异提供了重要基础。 分析显示，与心力衰竭、扩张型心肌病、心律失常和心脏结构性状有关的遗传信号，主要富集在心肌细胞的调控元件中；高血压和心肌梗死等相关信号，则还涉及成纤维细胞和平滑肌细胞等非心肌细胞。进一步比较染色质状态后，研究人员发现，遗传信号的富集主要出现在具有活跃染色质特征的调控元件中，而不是仅仅处于开放状态的元件。 在 80 个已知扩张型心肌病风险位点中，有 62 个位点包含定位到心脏细胞调控元件内的精细定位变异，其中 58 个与心肌细胞调控元件重叠。 通过 进一步 结 合转录因子网络、增强子 - 基因连接和染色质 三维结构 ，研究为其中 33 个风险位点预测了候选靶基因。 需要注意 的是， 遗传风险在不同心肌细胞状态中的分布也并不相同 。扩张型心肌病风险变异显著富集 于 JUN 、 FOS 和 ATF3 等应激反应因子 调控的心室心肌中间状态 。 这一结果提示，部分遗传变异未必直接破坏心肌细胞的基本结构，而可能通过改变细胞应对压力的调控程序，使其更容易由短暂的适应性应激转向持续性损伤。

这项研究的核心价值在于，它不再将衰竭心脏视为均一组织，而是将疾病拆解为具体的细胞类型、细胞状态及其调控网络。由此建立的框架未来可望支持三个方向：第一，识别 心衰 的关键过渡细胞状态，探索在细胞进入终末状态前进行早期干预的可能；第二，将药物或基因调控靶点限定到特定细胞类型，减少对其他心脏细胞正常功能的干扰；第三，为非编码遗传变异提供 一条解读路径： 从风险位点 出发，定位其所在的 调控元件 、 寻找候选 靶基因 、最终 判断可能影响的 细胞 类型与疾病 状态， 从而 协助 筛选值得实验验证的候选靶点。

总体而言，这项工作将人类心力衰竭研究从转录层面的描述推进到表观遗传、三维基因组和人类遗传学相结合的联合分析。它不仅构建了衰竭心脏的单细胞多组学调控图谱，也为理解不同心脏细胞如何从稳态走向疾病，以及未来针对特定细胞和调控通路开展精准干预提供了重要基础。研究团队 同时 建立了可公开访问的人类心脏表观基因组资源 （ https://epigenome.wustl.edu/HeartEpigenome/ ） ， 方便研究人员查询不同细胞类型和疾病状态下的调控元件活性及基因表达。

谢旸、 Luca Tucciarone 、 Elie Farah 与常蕾为本项研究的共同第一作者 。 Neil C. Chi 、任兵、 Stavros G. Drakos 、 Kyle J. Gaulton 与 Allen Wang 为本项研究的共同通讯作者。 Neil Chi 实验室现面向全球招聘博士后及科研人员，欢迎具有生物信息学、人工智能（ AI ）或心血管疾病研究背景，或对相关交叉领域感兴趣的优秀研究人员申请。

https://doi.org/10.1126/science.ady6893

制版人： 十一

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