曾断言减肥无需注射用药，礼来险些错失万亿市值

《左传》有言：“居安思危，思则有备，有备无患。”可商业史上更常见的是：当命运递来钥匙，人们总以为那是块石头，随手丢弃。凭借替尔泊肽的火热销量，礼来成为全球首家市值站上万亿美元的制药巨头。然而鲜为人知的是，礼来曾亲手否定了GLP-1在减重领域的潜力，与这个年产值逾千亿美元的市场擦肩而过。如果时光倒回1996年，那些刚刚否决掉GLP-1减肥项目的高管们，恐怕会视今日的股价为天方夜谭。

商业史从来不缺“我本可以”的遗憾。柯达早在1975年就造出数码相机，却在2012年申请破产；诺基亚拥有触屏手机原型时，iPhone尚未出世，最终黯然退场。礼来的故事携带相似的基因——一种深植于成功者骨髓的“路径依赖”，以及对既有认知的偏执迷信。但礼来与那些湮没于尘埃的失败者不同：它在悬崖边踩下了刹车。今天人们将礼来的庞大市值视作理所当然，可极少有投资者记得，仅仅十年前，这家龙头公司还身陷专利悬崖的泥潭，经历着“失去的十年”。而那把本可让它提前二十年登顶的钥匙，早在1996年就被它亲手扔掉了。

1996年，礼来科学家理查德·迪马基在实验室中捕捉到一个惊人发现：一种叫GLP-1的肠道激素，注射后能显著降低体重。他迅速与同事提交了专利申请，计划将GLP-1激动剂推向减重市场。然而，礼来高层的回应是一次次否决。当时反对的声音振振有词：肥胖不算一种疾病；没有注册路径能将这类药物用于减肥；即使用药，减重效果也不会超过5%。最致命的一句是：“没有人会为了治疗像肥胖这样良性的疾病而每天注射药物。”迪马基反复听到同样的结论，那不是某个人的偏见，而是整个公司的共识。

从管理层的视角看，否决GLP-1无可厚非。彼时礼来正沉浸在另一款“神药”百忧解的辉煌里，这款抗抑郁药曾占据全球抑郁症市场高达65%的份额，巅峰销售额突破28亿美元。全部注意力都聚焦在CNS（中枢神经系统）赛道，GLP-1的减重潜力不过是茶余饭后的谈资。在光芒万丈的百忧解面前，去押注一个没有明确注册路径、需要每日注射且市场认知几乎为零的减肥产品，似乎缺乏理性。这形成了一次典型的“路径依赖”辩论：正方认为肥胖治疗是未来，反方则坚决捍卫已有的战略重心和成功经验。最终，反方赢了，迪马基的想法被彻底搁置。

2003年，迪马基离开效力了22年的礼来，转身成为连续创业者。他先后创办多家公司，其中两家卖给了礼来日后的主要竞争对手诺和诺德。而礼来在迪马基离开后，对GLP-1减重领域的研究全面停止。那项1996年的专利，核心价值直到二十多年后才被市场真正理解。这场内部的观念交锋，反方看似守住了资源集中化的逻辑，却也让礼来付出了时间上的惨重代价。

礼来的傲慢并非毫无代价。早在迪马基离开前两年，命运的暴击便已降临。因专利到期，仿制药蜂拥而入，大单品百忧解销售额骤降80%。但当时管理层仍存乐观，因为他们已孵化出第二增长曲线——抗精神药物再普乐，以及百忧解的替代品欣百达蓄势待发。然而，这份乐观只延续到了2011年。再普乐与欣百达的专利在2011年和2013年先后到期，这次礼来没能续写奇迹。2011年创下的242.87亿美元营收纪录，直到2020年才被度拉糖肽超越，礼来滑入“失去的十年”。

与此同时，研发管线也在持续失血。2016年11月，礼来最具潜力的阿尔茨海默病抗体药物Solanezumab，在2000名患者身上几乎没有产生任何效果，宣告三期临床失败。这并非礼来在阿尔茨海默病领域的首次折戟，但它动摇了高层继续押注CNS赛道的决心。此时，管理层当年否决GLP-1的后坐力开始显现：公司既无重磅新品接棒，又在曾经强势的赛道上连遭重创。

与礼来形成鲜明对照的，是丹麦公司诺和诺德的步步为营。诺和诺德从一开始就对GLP-1资产表现出“咬定青山不放松”的姿态。早在1990年，诺和诺德就启动了GLP-1开发项目。1994年，刚休完产假的初级研究员洛特·克努森接手了这个多年毫无进展的项目。天然GLP-1在血液中的半衰期不足2分钟，要开发成药物必须先突破半衰期瓶颈。克努森团队耗时数年，终于在1997年研发出半衰期延长至12小时的利拉鲁肽。尽管后续临床试验一波三折，克努森从未动摇。

回顾这场竞赛，诺和诺德用时间证明了礼来当年那场“辩论”的错判。2014年，利拉鲁肽获批用于肥胖症，而就在此前一年，美国医学会才正式将肥胖定义为疾病。2017年，每周注射一次的司美格鲁肽上市。2021年，司美格鲁肽减肥版Wegovy获FDA批准。随后，SELECT研究证实，司美格鲁肽可将超重或肥胖患者的心血管事件风险降低20%。这强有力地反驳了当年“肥胖是良性”的论调。礼来眼瞧着对手一步步将那个自己亲手放弃的梦想变成了现实。虽然后知后觉的度拉糖肽让礼来尝到GLP-1红利，但始终被持续迭代的诺和诺德压制。

迪马基虽然离开了，他的思路却从未真正消逝。在印第安纳大学的实验室里，这位前礼来科学家持续深耕多靶点激动剂的研究，聚焦于同时靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的单分子多机制肽类激动剂。他当年提出的“单分子多靶点”思路，后来成为礼来研发替尔泊肽的核心方法论。然而思想的种子需要合适的土壤，而这片土壤在漫长的等待后终于出现。

2017年初，戴文睿接任礼来CEO，当时公司市值仅约800亿美元。他面对的是一个被专利悬崖折磨得筋疲力尽的组织，一个被诺和诺德远远甩在身后的GLP-1赛道，以及一个刚在阿尔茨海默病领域遭遇惨败的研发管线矩阵。戴文睿上任后最显著的特征是行动迅速。约一年后，礼来在替尔泊肽的小规模临床试验中发现，它不仅能降血糖，还能让服药者减重。戴文睿当机立断，决定针对减重效果展开更大规模、投入更多经费的临床研究。他派出高级科学家丹尼尔·斯科夫朗斯基翻找最有前途的糖尿病研究。斯科夫朗斯基发现了一项关于双靶点化合物的安全性研究——部分受试者体重下降得“过于夸张”，以至于退出了试验。戴文睿事后回忆：“那就像一个巨大的绿灯。”尽管替尔泊肽可能会冲击礼来另一款GLP-1药物度拉糖肽的销量，他仍果断判断：这是一场不能输的竞赛，并迅速将资源向GLP-1倾斜，全力推进替尔泊肽的研发。迪马基三十年前播下的种子，终于在礼来内部找到了愿意浇灌它的人。

2022年5月，替尔泊肽以糖尿病药物Mounjaro之名在美国获批上市。2023年11月，减肥版Zepbound获批。这款同时激活GLP-1和GIP两个靶点的药物，在头对头试验SURMOUNT-5中全面击败了诺和诺德的司美格鲁肽：替尔泊肽治疗组患者平均减重20.2%，而司美格鲁肽组仅为13.7%。在SURMOUNT-1研究中，接受替尔泊肽治疗的糖尿病前期肥胖患者平均体重减轻了22.9%，发展成2型糖尿病的风险降低了94%。

礼来的故事，是一部关于傲慢、错失、追赶与最终救赎的史诗。如果当年那些否决GLP-1的高管们看到今日的数据，不知是否会重新审视那句“没有人会为了减肥每天注射”。用二十余年时间，礼来从亲手扔掉钥匙到在悬崖边重拾希望，向外界证明：亡羊补牢，犹未晚矣。