上海
肺上皮沿近端气道至远端肺泡呈现高度部位特异性的结构和功能分布。气道主要由纤毛细胞、杯状细胞、 club 细胞和基底细胞 组成， 共同维持黏液清除和屏障防御功能，呈现出近端气道多纤毛细胞和杯状细胞而远端多分泌型细胞的上皮排布。肺泡主要由肺泡 Ⅰ 型（ AT1 ）和 Ⅱ 型（ AT2 ）上皮细胞 构成，分别 负责气体交换和肺泡稳态维持。生理状态下的近端气道到远端细小支气管再到肺泡的细胞外基质（ E xtracellular matrix, ECM ）呈现出厚刚硬到 薄弹软 的趋势。近年来研究表明， ECM 机械特性可以决定细胞发育命运，但梯度力学 ECM 刚度在 肺部位 特异上皮发育中的命运决定作用仍缺乏系统研究。
近日，广州国家实验室刘会生研究员 团队联合徐涛院士、赵金存研究员 及陈雪鹏研究员 团队 在 Nature Communications 杂志在线发表了题为 Extracellular matrix stiffness directs region-specific lung epithelial differentiation revealed by hPSC -derived lung organoids 的最新研究成果 。 该研究利用刚度可调的 GelMA （甲基丙烯酸明胶）水凝胶培养体系，结合人多能干细胞（ hPSC ） 来源肺类器官 ，系统揭示了细胞外基质刚度在调控人肺上皮部位特异性分化中的关键作用，提出“ECM梯度力学指导部位特异肺上皮发育”的新观点，并通过SARS-CoV-2变异株感染实验验证了所建立部位特异性肺类器官的生理相关性。
研究团队利用梯度力学水凝胶培养体系结合人多能干细胞 来源肺类器官 ，建立了模拟生理梯度力学 ECM 对部位 特异肺 上皮发育命运作用的体外研究平台。研究发现，在肺发育早期 的肺祖细胞 生成阶段，高刚度的培养环境通过激活机械感受信号通路促进 NKX2-1 阳性肺祖细胞 的产生 ， 将 NKX2-1+ 肺祖细胞 比例从 35% 提升至近 50% ，并上调 SOX2 和 SOX9 表达。在气道分化方面，刚度严格遵循 “ 近端硬、远端软 ” 的规律指导细胞命运：高刚度条件下杯状细胞、纤毛细胞和基底细胞等近端气道细胞显著富集，低刚度则有利于远端分泌细胞（ SCGB1A1+/SCGB3A2+ ）生成。上述结果表明，在相同的培养基中，仅通过调控 ECM 力学强度，即可在体外分化出类似 体内沿近远端 轴形成的部位特异性气道上皮谱系分布。而肺泡上皮发育成熟与中等及较高刚度 ECM 密切相关。中等刚度（ G60 ）有利于 AT2 细胞扩增和表面活性物质代谢成熟，较高刚度（ G90 ）则促进 AT1 细胞形成及 AT2 向 AT1 的转分化。 机制层面， 单细胞 转录组 测序和 普通 转录组 学分析从分子层面进一步揭示， Hippo 、 Wnt 、低氧及 TGF- β 等信号通路参与 ECM 刚度 介 导的肺上皮命运决定过程。
研究进一步利用 SARS-CoV-2 变异 株感染 实验验证了 部位 特异性肺类器官 的生理相关性： 将类器官 转换为顶膜朝外 （ apical-out ） 结构后进行病毒感染，结果显示 Omicron BA.1.1 偏好 感染高 刚度近端气道类器官， Delta 则更易感染肺泡类器官，与临床上两种变异株的组织嗜 性高度 一致。
本研究首次系统阐明了ECM刚度通过Hippo/YAP、HIF1A、Wnt及TGF-β等信号通路指导肺发育命运决定的分子机制：气道上皮发育遵循“近端高刚度、远端低刚度”的力学梯度规律，肺泡上皮成熟则需中等至较高刚度的力学支撑，并以YAP核转位为核心机制。研究提出的 “ ECM 梯度力学指导部位特异肺上皮发育 ” 概念及建立的可调控刚度 部位 特异性肺类器官 平台，不仅为理解肺发育与再生机制提供了新工具，也为肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病等力学异常相关疾病的机制研究，以及个体化药物筛选和再生医学应用开辟了重要新方向。
广州医科大学生物医学工程学院博士后廖志赢、广州国家实验室孟皓副研究员、中国农业大学生物科学学院博士生吕俊杰为论文共同第一作者。广州国家实验室刘会生研究员、孟皓副研究员、 徐涛院士、 赵金存研究员 及 陈雪鹏研究员为本文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75663-9
制版人： 十一
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