Cell | 除了大脑，心脏也会“思考”：常瑞团队揭示心脏内在神经系统的新秘密

心脏作为维持生命活动最重要的器官之一，需要持续不断地工作并根据机体所处的生理状态及时调整自身功能。当我们休息、运动、或者生理心理压力时，心脏都需要快速精准的调节心率、收缩力、血压等，以维持机体内环境的稳态，保证活动正常进行。心脏相关疾病也是威胁健康生活的最大元凶。神经系统在这一过程中发挥着关键性作用。大脑通过自主神经系统（Autonomic Nervous System，ANS）实现对心脏的精细调控，包括将心脏信号传递至中枢的迷走和脊髓感觉神经，以及由中枢传出到心脏的交感和副交感神经。长期以来，心脏神经调控领域的研究主要聚焦于以上提到的连接心脏和中枢的外源神经系统（extrinsic neurons），其实，在心脏表面还存在着一套局部神经网络-心脏内在神经系统（Intrinsic Cardiac Nervous System，ICNS），由于心脏内在神经元胞体在心脏上聚集成为多个独立神经节，也被形象的称为“心脏上的微大脑”（little brain on the heart）。尽管心脏内在神经系统被发现已久，其生理功能一直存在争议，传统观点认为心脏内在神经系统主要作为副交感神经信号在心脏上的 “中转站”，但最近的研究表明，与肠道神经系统（Enteric Nervous System,ENS）类似，心脏内在神经系统也可能具有在心脏端独立感受、整合、调控信息的能力。由于心脏内在神经系统与来自中枢和外周神经节的外源神经纤维在心脏中高度交织，传统研究方法难以对二者进行特异性区分和独立操控，心脏内在神经系统究竟如何参与心脏功能调控仍是心—脑轴研究领域亟待解决的重要问题。

2026年7月22日，美国耶鲁大学神经科学系和生理学系常瑞课题组在Cell期刊发表了题为The Intrinsic Cardiac Nervous System is Essential for Cardiac Function and Survival的研究论文。本研究结合遗传学、单细胞转录组测序、全心透明化三维成像、神经环路示踪、光遗传学及化学遗传学等多种在体和离体心脏生理学技术，系统解析了心脏内在神经系统的细胞组成、神经连接及生理功能。研究发现，心脏内在神经系统并非由单一神经元构成，而是包含不同功能的神经元亚型Npy+和Ddah1+，它们分别负责维持基础心脏功能和保护心脏抵御极端生理、心理压力，重新定义了人们对心脏神经调控机制的认识，并为精准神经调控治疗心血管疾病提供了新的理论基础。

研究主要分为三个部分，逐步解析：心脏内在神经系统是什么？其神经连接从哪儿来到哪儿去？其亚型在不同环境下如何工作？

1. 细胞亚型组成：Npy 和 Ddah1 分别代表了心脏内在神经系统的两个亚型

过去，心脏内在神经系统常被视为以胆碱能神经元为主的相对均一的神经群体。然而，由于缺乏能够特异性区分和操控不同心脏内在神经元亚群的遗传学工具，其细胞类型组成及不同亚群的功能长期难以被系统研究。为解决这一问题，研究人员首先对心脏内在神经元进行分离并单细胞转录组测序（scRNA-seq），从分子层面对心脏内在神经元的细胞组成进行解析。研究发现，心脏内在神经元包含两个主要的、转录特征明显不同的神经元亚型，分别以Npy和Ddah1的表达为主要分子特征，随后利用RNAscope原位杂交验证了这一结果。在此基础上，研究人员建立并验证了cre品系小鼠模型Npy-cre、Ddah1-cre，使得两类心脏内在神经元能够被分别标记和操控。这一结果首先从分子层面揭示，所谓的“心脏微大脑”并非由单一、均质的神经元群体简单组成，而是具有明确的细胞类型异质性。那么，这些分子特征不同的神经元，是否也具有不同的神经连接和功能分工？

2. 神经连接：不同心脏内在神经元亚型接受不同外源自主神经输入，并具有独特的全心投射模

结合心脏局部病毒注射、全心组织透明化和三维成像技术，对不同心脏内在神经元亚型的神经纤维进行全器官尺度的可视化和定量分析发现，Npy⁺和Ddah1⁺心脏内在神经元具有明显不同的解剖投射结构。Npy⁺神经元向多个与心脏功能密切相关的区域发出密集神经投射，包括心脏电信号传导系统和主动脉根部等区域；相比之下，Ddah1⁺神经元表现出更局限的全心投射特征，并具有较强的心脏内在神经节内连接。不同的解剖结构提示，这两类神经元可能参与不同维度的心脏调控。

进一步的神经环路示踪发现，两类心脏内在神经元在外源自主神经输入方面同样存在显著差异。Npy⁺神经元接受来自迷走神经（vagal motor nerve）的输入，提示其可能参与经典的副交感心脏调控。与之不同，利用单突触逆行狂犬病毒示踪，研究人员发现Ddah1⁺神经元能够接受来自交感神经链的星状神经节（stellate ganglion）的直接输入，将其与心脏交感神经环路联系起来。

这些结果表明心脏内在神经系统并不是传统认为的副交感神经信号进入心脏后的统一“中转站”，相反，不同亚型的心脏内在神经元被嵌入不同外源自主神经环路及心上投射结构，提示Npy⁺和Ddah1⁺心脏内在神经元可能承担完全不同的生理功能。

3. 生理功能：Npy+神经元–“心脏稳态的守卫者”；Ddah1+神经元–“心脏重压时的急救员”

a) Npy⁺心脏内在神经元参与副交感神经调控，并维持冠状动脉灌注和基础心脏功能

研究人员通过离体心脏灌流系统Langendorff和光遗传通道神经元胞体特异表达（soma-targeted opsin， sChroME）来实现选择性激活不同心脏内在神经元亚型。结果发现，激活Npy⁺神经元能够显著降低心率，而激活Ddah1⁺神经元则不会引起明显的心率变化，提示Npy⁺神经元具有典型的副交感样心率调节功能。为了进一步验证其生理意义，研究人员利用血压升高诱导的压力感受性反射（baroreflex）研究心脏内在神经元在完整生理反射中的作用。正常情况下，血压升高会通过压力感受性反射激活副交感神经通路，从而降低心率。研究发现，选择性消除Npy⁺神经元后，这一反射性心率下降显著受损甚至消失，进一步证明Npy⁺心脏内在神经元是完整副交感心脏反射的重要组成部分。

然而，Npy⁺心脏内在神经元的作用并不仅限于调节心率。令人意外的是，在选择性消除Npy⁺心脏内在神经元后，动物在短时间内出现心功能恶化，并最终死亡，伴随动脉血压下降、左心室压力降低以及心脏血流减少等一系列异常，表明Npy⁺神经元对于维持基础心脏功能和动物生存具有不可替代的作用。同时在Npy⁺神经元被去除后，主动脉根部逐渐扩张，且难以维持由主动脉产生的血压。为了直接研究Npy⁺神经元是否参与主动脉根部的力学调节，研究人员在Langendorff离体心脏中逐渐改变灌流压力，并实时测量主动脉根部直径。结果显示，缺失Npy⁺神经元的心脏主动脉对灌流压力变化更敏感，提示其主动脉根部力学稳定性受损。相反，光遗传学激活Npy⁺神经元能够使主动脉根部直径减小。综合解剖投射分析，Npy⁺心脏内在神经元不仅参与经典的副交感心率调控，还可能通过调节主动脉根部力学特性，从而维持基础心脏功能和生存。

b) Ddah1⁺心脏内在神经元在极端压力条件下维持心脏电稳定性并防止心脏骤停

与Npy⁺神经元不同，在基础状态下，Ddah1⁺神经元似乎并不直接参与心率调节或经典的副交感反射。那么，这类神经元究竟发挥什么作用？研究人员发现，Ddah1⁺神经元被消除的小鼠在物理束缚过程中表现出极高的死亡风险。相比之下，尽管Npy⁺神经元缺失的小鼠已经表现出明显的基础心功能异常，却并不会在相同的急性压力条件下出现这一特异性死亡表型。为了理解其死亡原因，研究人员进一步在束缚状态下记录心电活动，结果发现，Ddah1⁺神经元缺失的小鼠在死亡前出现多次异常心电活动，随后心率突然下降及心脏骤停。这一结果提示，Ddah1⁺心脏内在神经元的主要作用可能并非调节日常心脏功能，而是在极端压力状态下维持心脏电活动稳定。随后，研究人员利用多种压力模型进一步验证这一发现，在极端生理压力和强烈交感神经激活条件下，缺失Ddah1⁺神经元的动物死亡风险显著升高或死亡进程加快，进一步支持Ddah1⁺神经元在压力状态下具有心脏保护作用。

那么，增强Ddah1⁺神经元的活性是否能够产生相反的效果？研究人员利用化学遗传学方法选择性激活Ddah1⁺神经元，并在强烈交感激活条件下观察动物生存情况，结果显示，激活Ddah1⁺神经元能够显著延缓压力诱导的死亡，进一步证明这类神经元具有心脏保护作用。结合前述单突触逆行示踪结果，Ddah1⁺心脏内在神经元可能构成心脏局部的压力保护环路：在强烈交感驱动下，这类神经元参与维持心脏电活动稳定，从而提高心脏抵御极端压力的能力并防止心脏骤停。

总的来说，本研究首次系统解析了心脏内在神经系统的分子组成、神经连接及功能分工，证明心脏内在神经系统并非传统认为的神经"中继站"，而是一个具有细胞类型特异性组织和功能分工的局部神经调控系统。其中，Npy+心脏内在神经元作为守卫者和Ddah1+心脏内在神经元作为急救员分别负责维持基础心脏功能和提高极端压力状态下的心脏稳定性，共同保障心脏在不同生理环境中的稳定运行和个体生存，为理解心脑通讯机制提供了新的理论框架，也为心律失常、心力衰竭和心源性猝死等疾病的精准神经调控治疗提供了新的潜在靶点。

耶鲁大学神经生物学系及细胞与分子生理学系常瑞副教授为论文通讯作者，神经生物学系博士毕业生徐芊博士为第一作者，其他作者包括Marissa Applegate博士、许懿玟博士、Omar Hafez、汪瑞琦、Pam Rios Coronado博士、Lawrence Young教授、曾行助理教授和张乐助理教授。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00760-9

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！