解码肝癌代谢-免疫对话：从代谢重编程到免疫治疗联合干预新策略

代谢重编程驱动肝癌免疫逃逸，靶向代谢-免疫交互界面开辟联合治疗新窗口。

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其晚期治疗长期面临严峻挑战。尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗为肝癌患者带来新希望，但临床客观缓解率仍徘徊于20%左右[1,2]，相当一部分患者无法从免疫单药治疗中获益。这一困境的深层根源在于肝癌肿瘤微环境（TME）固有的免疫抑制特性——肝脏本身即具免疫耐受倾向，而肝癌细胞通过持续代谢重塑，进一步构筑起缺氧、酸化、营养匮乏的物理化学屏障，并主动招募调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），形成协同抑制网络。在此背景下，单纯阻断免疫检查点难以撼动由代谢异常驱动的免疫逃逸链条，临床亟需对肝癌代谢重编程及其免疫调控功能进行系统性解构。

一篇发表在Frontiers in Immunology的综述[3]，系统梳理了肝癌葡萄糖、脂质、氨基酸三大代谢通路的异常重塑特征，以“代谢-免疫交叉对话”为核心视角，深度解析代谢重编程如何通过调控TAMs极化、效应T细胞耗竭、NK细胞功能抑制等多维机制驱动免疫逃逸。本文特对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。

研究结果

葡萄糖代谢维度

该研究揭示肝癌细胞通过上调葡萄糖转运蛋白GLUT1/GLUT2及限速酶HK2、PKM2、LDHA，全面激活有氧糖酵解（Warburg效应）。功能实验证实，抑制GLUT1或GLUT2表达可显著阻断HCC细胞增殖，提示葡萄糖摄取是肝癌生长的重要限速步骤。HK2在肝癌中过表达且与索拉非尼耐药及不良预后密切相关，而PKM2则是连接代谢异常与免疫抑制的关键枢纽分子：PKM2可转位入核，与HIF-1α形成转录复合物，不仅驱动糖酵解酶系表达，更直接诱导IL-1β、VEGF、Arg-1等免疫抑制因子释放。研究提示，2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）作为经典糖酵解抑制剂，可显著降低M1型巨噬细胞ATP水平，抑制糖酵解（Ref 20）。糖酵解终末产物乳酸并非单纯代谢废料，而是经由MCT4外排后主动酸化TME，选择性抑制CD8⁺T细胞及NK细胞的细胞毒活性，同时促进Tregs与MDSCs扩增。HIF-1α在此过程中呈现双向调控特征——既作为糖酵解转录引擎，又通过TLR4/TRIF/NF-κB轴促进TAMs释放IL-1β，形成代谢-炎症-免疫抑制正反馈环路。研究进一步指出，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）亦通过增强糖酵解竞争性摄取葡萄糖，同时将产生的乳酸释放至胞外，直接“喂养”邻近肝癌细胞，并加剧TME酸化，形成代谢共生现象，对T细胞及NK细胞功能构成双重压制。

脂质代谢维度

脂质代谢维度呈现出更为复杂的重编程格局。肝癌细胞通过CD36介导外源性长链脂肪酸及氧化低密度脂蛋白摄取，同时激活以ACLY、FASN、SCD1为核心酶的从头脂肪酸合成通路，并伴随HMGCR驱动的胆固醇合成上调。CD36在肝癌中过表达，不仅满足肿瘤生物膜合成需求，更通过激活Wnt及TGF-β信号通路诱导上皮间质转化，促进侵袭与转移。此外，肝癌细胞线粒体胆固醇含量增加可降低线粒体膜通透性，抑制细胞色素c释放，从而赋予化疗抵抗。在免疫调控层面，肿瘤相关巨噬细胞呈现双向脂质代谢特征：一方面，L-FABP高表达的肿瘤相关巨噬细胞可通过IFN-β招募自然杀伤细胞发挥抑瘤效应；另一方面，肿瘤相关巨噬细胞上调COX2-PGES1轴大量合成PGE2，直接抑制自然杀伤细胞IFN-γ分泌与杀伤活性。尤为突破性的发现来自SIRT4的研究——肿瘤相关巨噬细胞中SIRT4缺失通过解除PPARδ-STAT3通路抑制，上调CPT1、PDK4等脂肪酸氧化相关基因，驱动M2型极化，并增强线粒体呼吸功能，使肿瘤相关巨噬细胞获得促肿瘤表型。这一发现将线粒体代谢重塑与免疫抑制功能直接挂钩，为靶向脂肪酸氧化逆转肿瘤相关巨噬细胞促瘤活性提供了理论依据。

氨基酸代谢维度

研究重点解析了谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸三大通路的免疫调控功能。谷氨酰胺通过ASCT2进入细胞后，经GLS1催化生成谷氨酸并进入三羧酸循环供能。GLS1在肝癌中显著过表达，且通过AKT/GSK3β/CyclinD1轴促进增殖、维持干性；而GLS2因启动子甲基化沉默而下调，丧失其对PI3K/AKT通路的负向调控。值得注意的是，GLS1与GLS2在肝癌中的表达与功能存在情境依赖性，部分研究显示GLS2可通过稳定Dicer、抑制Snail表达从而阻遏转移，提示GLS2的抑癌作用可能通过多条途径实现，尚需结合肿瘤分期与微环境背景深入解析。研究同时指出，谷氨酰胺合成酶可将氨与谷氨酸转化为谷氨酰胺，靶向谷氨酰胺合成酶的小分子抑制剂能够将肿瘤相关巨噬细胞重编程为抗原提呈细胞，发挥抗肿瘤效应。在免疫抑制层面，M2型肿瘤相关巨噬细胞高表达Arg-1，大量消耗微环境中精氨酸生成尿素与鸟氨酸，后者经多胺代谢通路促进巨噬细胞M2极化并加速肿瘤增殖；精氨酸耗竭同时导致自然杀伤细胞活化受体NKp46、NKp30表达下调，直接削弱天然免疫防线。IDO1介导的色氨酸-犬尿氨酸代谢通路则驱动适应性免疫逃逸：肿瘤相关巨噬细胞中IDO1活性上调导致微环境色氨酸匮乏、犬尿氨酸累积，直接诱导效应T细胞凋亡，并促进调节性T细胞分化。研究特别指出，早期活化CD69⁺T细胞反而可反向增强肿瘤相关巨噬细胞IDO活性，揭示T细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间存在代谢性“负向互馈”。

总结

本研究系统构建了“肝癌代谢重编程—免疫逃逸—治疗干预”三位一体的理论框架。传统观点往往将代谢异常视为肿瘤增殖的“后勤保障”，而本研究明确将其定位为免疫抑制微环境的主动塑造者与维持者。从GLUT1到CD36，从PKM2核转位到SIRT4缺失，从乳酸酸化到精氨酸耗竭——代谢酶与代谢产物的功能早已超越能量代谢范畴，深度嵌入免疫检查点表达、免疫细胞极化、效应分子分泌等关键免疫决策节点。这一认知提示，未来肝癌治疗不应将代谢干预简单视为“饿死肿瘤”的细胞毒性策略，而应将其重新定义为“代谢免疫检查点”阻断疗法。

临床启示层面，本研究为破解肝癌免疫治疗耐药提供了可操作的转化路径。首先，LDH、CD36、GLS1等代谢分子或可成为预测免疫治疗应答的新型生物标志物；其次，对于糖酵解高度活跃或肿瘤相关巨噬细胞富集的肝癌亚群，在PD-1/PD-L1抑制剂基础上联合HK2/PKM2抑制剂或脂肪酸氧化阻断剂，可能实现“代谢重教育”与“免疫唤醒”的双重获益。值得期待的是，随着单细胞代谢流技术及空间代谢组学的临床应用，未来或可实现肝癌代谢异质性的精细分型，进而匹配个体化的代谢-免疫联合方案。

参考文献：

[1] Zeng L, et al. Survival outcomes and safety of programmed cell death/programmed cell death ligand 1 inhibitors for unresectable hepatocellular carcinoma: result from phase III trials. Cancer Control. (2022)29:10732748221092924.

[2] Zhai X, et al. LRP1B suppresses HCC progression through the NCSTN/PI3K/AKT signaling axis and affects doxorubicin resistance. Genes Dis. (2023) 10:2082–96.

[3] Gao B, et al. Metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma: mechanisms of immune evasion and therapeutic implications. Front Immunol. 2025 Apr 30;16:1592837.

审批编号：CN-182823有效期至：2027-04-20
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