上海
肺癌免疫治疗近年来取得了重要进展，但临床上仍有相当一部分患者对免疫检查点阻断治疗反应有限或发生耐药。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肺癌微环境中的重要基质细胞，能够通过分泌细胞因子、重塑细胞外基质以及影响免疫细胞功能等多种方式促进肺癌免疫逃逸，但机制仍不清晰。
近日，重庆医科大学附属第一医院 李洪忠 / 任国胜 研究团队在 Science Advances 在线发表题为 Fibroblast-specific ablation of MHC-I antigen presentation via the IGF2 axis cripples CD8⁺ T cell surveillance in lung cancer 的研究论文。研究揭示CAFs 中 IGF2 能够激活 MYC-DNMT1 信号，抑制 STAT1 介 导的 MHC-I 抗原呈递，进而削弱 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤效应，促进肺癌免疫逃逸 。
研究团队通过对 84 例非小细胞肺癌患者单细胞数据的深度挖掘，鉴定出一类与 CD8 + T 细胞功能障碍密切相关的 IGF2 高表达 CAF 亚群。这类 IGF2⁺CAFs 在 CD8⁺T 细胞功能失调的微环境中特异性富集，其丰度与 T 细胞功能障碍标志物呈显著负相关，且预示着患者更差的临床预后。为验证 IGF2 的生物学功能，研究者构建了成纤维细胞特异性 Igf2 敲除小鼠模型。在多种肺癌模型中 均观察 到：当 CAF 中 IGF2 基因缺失时，肿瘤内 CD8⁺T 细胞杀伤效能明显增强，肿瘤 生长显著抑制。采用中和抗体清除 CD8⁺ T 细胞后，敲除 IGF2 产生的抗肿瘤效果明显减弱，提示该效应依赖于 CD8⁺T 细胞的活化能力恢复。
深入机制解析揭示了一个级联式信号轴： CAF 来源的 IGF2 首先激活转录因子 MYC ， 其入核后 直接结合并促进 DNA 甲基转移酶 DNMT1 的转录表达；接着 DNMT1 在 STAT1 基因启动子区建立甲基化 “ 枷锁 ” ，致使该转录因子表达沉默；而 STAT1 作为调控 MHC-I 通路的核心开关，其功能丧失最终导致抗原呈递关键分子（ B2M/MHC-I ）全面下调，最终削弱 CD8⁺ T 细胞活化和抗肿瘤效应。当研究者使用 IGF2 抑制剂 Chromeceptin 阻断该通路， CAF 的抗原呈递功能快速恢复。动物模型提示， Chromeceptin 联合 PD-1 抗体可实现显著协同效应。通过对接受 PD-1 抑制剂治疗的患者组织分析发现：治疗无应答者的 CAF 中 IGF2 表达水平显著高于应答者组。研究构建的 IGF2⁺ CAFs 特征评分可用于预测肺癌患者的预后及免疫治疗反应。
综上，该研究 系统揭示了 IGF2 在 CAFs 介 导肺癌免疫逃逸中的关键作用，拓展了对 CAFs 抗原呈递功能的认识，并为基质靶向联合免疫治疗提供了新的理论依据，为识别肺癌免疫治疗获益人群提供了原创性工具 。
重庆医科大学附属第一医院乳腺甲状腺外科宋大强博士后、李小芳博士生、重庆医科大学附属妇女儿童医院肖茜博士后、重庆医科大学附属第一医院胸外科 帖红涛副 主任医师为共同第一作者。重庆医科大学附属第一医院乳腺甲状腺外科李洪忠研究员、呼吸与危重症医学科黄靓副主任医师、乳腺甲状腺外科任国胜教授、药学 部蒙龙 副主任药师为共同通讯作者。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee5738
制版人： 十一
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