北京
前列腺肿瘤能在免疫系统的眼皮底子下消失得无影无踪。现在，科学家找到了一种方法，通过改变单个RNA分子的长度，撕掉了这层伪装。
本周，《自然·生物医学工程》杂志刊登的一项研究，揭示了问题的核心所在。来自罗切斯特大学医学中心的研究团队发现，前列腺癌细胞内部一种异常的信使RNA剪接加工过程，制造出了肿瘤逃避免疫的分子屏障。他们开发出一种基于CRISPR的RNA编辑工具，把这一过程给纠正了过来。
在动物实验中，这招立竿见影。经过治疗的小鼠，其肿瘤内部涌入了更多的免疫T细胞。原本对免疫检查点疗法毫无反应的“免疫冷”肿瘤，在接受这套组合拳后，治疗效果显著提升。
这项研究的源头，其实是一个长达12年的谜题。Wagner团队最初在一种叫做胶质母细胞瘤的脑癌细胞中，注意到许多信使RNA分子短得离谱。随着调查铺开，他们在多种癌症中都发现了一样的诡异截短现象。研究团队推测，肿瘤正是在利用这些变短的RNA来改变蛋白质的生产，从而适应体内的威胁并逃脱治疗。
那么，为什么变短的RNA会出这么大的乱子？mRNA是DNA和蛋白质生产车间之间的传令兵。它从DNA那把遗传指令抄好，送往核糖体翻译成蛋白质。RNA的长度，直接决定了它在细胞里能活多久、能制造多少蛋白质。变短的mRNA分子通常结构更稳定，细胞很难在需要的时候把它降解掉。结果就是，它在体内停留过久，驱动了能让肿瘤疯狂的蛋白质过量生产。
研究团队最终锁定了一个关键蛋白：SPSB1。这家伙是个破坏分子，专门抹除细胞表面的一种名为MHC-1的分子复合物。MHC-1相当于细胞举在手上的一个身份展板，上面展示着细胞内部是不是出了状况。巡逻的T细胞就是通过读取这块展板，来识别哪些是坏东西需要清除。
当前列腺癌细胞把制造SPSB1的mRNA截短后，情况变得不可收拾。这种加长稳定版的指令，使得细胞大量制造SPSB1蛋白。结果，MHC-1展板被高效拆毁，肿瘤细胞在免疫大军面前就像穿了隐身衣，大摇大摆地游走却不会被识别。
研究合著者Eric J. Wagner博士解释说，免疫疗法是一种里程碑式的治癌方式，好处在于无需给病人使用那些会杀死癌细胞但也伤害健康细胞的烈性药物。但问题也很明确：一部分癌症对免疫疗法反应极佳，另一些则发展出耐药性，或者压根就不起作用。前列腺癌就属于这后一种。这些肿瘤长期被学界称作“免疫冷”肿瘤，里边几乎找不到能识别攻击癌细胞的T细胞。没有足够的T细胞驻扎在肿瘤里，那些旨在增强免疫反应的药物也就没了用武之地。
而这次的CRISPR工具，并非直接去切DNA。它瞄准的是RNA层面，精准地把那些截短的、编码SPSB1的异常mRNA给修正了。这相当于直接修好了混乱的生产图纸。下游的SPSB1蛋白产量应声锐减，细胞表面的MHC-1展板得以重新立起来，上头清清楚楚展示着肿瘤抗原。隐身衣被扒掉后，原本冷却的肿瘤微环境开始升温，T细胞大量涌入。
在小鼠模型的实验里，当这套RNA编辑工具与现有的免疫检查点抑制剂联用时，肿瘤缩小的幅度远超单一疗法。Wagner指出，这套工具强化了免疫系统根除癌症的能力，和现有免疫疗法协同作战，未来有望用于前列腺癌，甚至其它类型的冷肿瘤。
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