Nature Microbiology | 反式维甲酸抑制重症发热伴血小板减少综合征病毒在小鼠中诱导的全身炎症

重症发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）感染患者中，血清维生素 A 和全反式维甲酸（ATRA）水平降低，并与更高的 IL-6、全身炎症反应综合征严重度和死亡风险相关。作者在小鼠、原代巨噬细胞和人单核细胞中进一步证明：补充 ATRA 可降低炎症因子和组织损伤，而不降低病毒载量；这一保护依赖巨噬细胞 PPARγ。机制上，ATRA 促进 RXRα–PPARγ 复合体形成，使 JUN 从 AP-1 靶启动子上撤离，从而下调 Il6 等炎症基因。患者数据是横断面关联，疗效与机制证据主要来自细胞和小鼠模型。

原文题目：All-trans retinoic acid suppresses systemic inflammation induced by severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in mice。中文译题：全反式维甲酸抑制重症发热伴血小板减少综合征病毒在小鼠中诱导的全身炎症。

一、SFTSV 感染伴随维生素 A 和维甲酸耗竭

重症发热伴血小板减少综合征是一种由 SFTSV 引起的蜱传病毒病。部分患者会发展为高炎症状态和多器官损伤，但目前缺少特异性抗病毒药物与针对炎症失控的明确治疗方案。维生素 A 的活性代谢物 ATRA 具有免疫调节作用，然而它在 SFTSV 感染中的系统性作用此前并不清楚。

作者首先重新分析 243 名 SFTSV 感染者和 132 名非 SFTSV 发热对照的非靶向代谢组数据，发现维生素 A 代谢通路异常。随后在独立队列中比较 31 名 SFTSV 患者，其中 24 名存活、7 名死亡，以及 15 名健康对照：死亡患者血清维生素 A 更低，IL-6 更高；血清维生素 A 与 IL-6 呈负相关。

这部分人体结果建立的是临床相关性，而不是因果链。患者缺少感染前的营养基线，重症感染本身造成的食欲下降、吸收障碍和代谢重编程，都可能同时影响维生素 A 水平与炎症程度。论文随后转向受控的小鼠感染模型，检验感染是否能够驱动这种耗竭，并检验 ATRA 的功能后果。

图 1：维生素 A 缺乏加重 SFTSV 相关炎症和组织损伤

图 1 | 维生素 A 缺乏在临床和实验模型中加重 SFTSV 诱导的炎症性病理。a，SFTSV 感染患者（SF，n = 243）与非 SFTSV 发热对照（non-SF，n = 132）的血清代谢谱 KEGG 通路分析。显著性使用 hypergeometric test 评估，假发现率用 Storey’s q-value 方法控制。b、c，在健康对照（HC，n = 15）、存活者（SF-S，n = 24）和死亡者（SF-D，n = 7）中，循环维生素 A 随疾病严重度逐渐耗竭（b），并伴随 IL-6 升高（c）；相关性由线性回归分析。d，SFTSV 感染小鼠在 3 和 5 dpi 的持续维生素 A 降低，n = 6。e、f，3 dpi 时脾脏早期病毒复制（e，以 focus-forming units，FFU 定量）和促炎细胞因子升高（f），n = 6。g，3 dpi 时肺、肝和脾损伤的组织病理学证据。h，SFTSV 感染小鼠在 3 和 5 dpi 的血清 IL-6 浓度，n = 6。i，感染期间血清维生素 A 与 IL-6 的负相关，n = 11，线性回归分析。j，在 IFNAR1 阻断和 SFTSV 攻毒后，维生素 A 缺乏饮食（VDD）相对对照饮食（CD）或维生素 A 富集饮食（VRD）组呈现加速死亡，n = 10；显著性用 log-rank test。k，VDD 小鼠相较 CD 与 VRD 组显示更高 IL-6 产生，mRNA 水平右图 n = 6，蛋白水平左图 n = 8。l，3 dpi 时 VDD 小鼠肺内炎症细胞浸润更强、肝细胞坏死更明显、脾白髓萎缩更重。数据表示至少两个独立实验的 mean ± s.d.；所有散点图和柱状图的两两比较均使用双侧 Student’s t-test。

图 1 在人和鼠两个层面展示同向现象：感染或重症状态伴随维生素 A 下降，炎症指标上升。在小鼠中，VDD 组的炎症因子和组织损伤更重，而脾脏病毒载量没有差异，说明维生素 A 状态主要影响宿主炎症反应，并非通过改变病毒复制解释。

不过，VRD 组的生存率为 80%，VDD 组为 30%，而 VRD 与对照饮食组之间差异未达到统计学显著。论文据此强调，主要获益来自纠正缺乏；在营养已充足的基础上继续提高维生素 A，附加效应有限。

二、感染同时降低合成酶 ALDH1A1、升高降解酶 CYP26A1

维生素 A 先转化为视黄醇，再经醛脱氢酶形成维甲酸；CYP26 家族参与维甲酸降解。死亡患者血清维甲酸也低于存活者和健康对照，并与维生素 A 正相关、与 IL-6 负相关。患者外周血单个核细胞中，ALDH1A1 下调，CYP26A1 上调；健康供体 PBMC 感染 SFTSV 后也重现这一表达模式。

在体外人 PBMC、骨髓来源巨噬细胞及小鼠中，抑制 ALDH1A1 的 DEAB 增加炎症读出；抑制 CYP26A1 的 talarozole（TLZ）则提高维甲酸水平并降低 IL-6、IL-1β。两种药理操作均未改变脾脏病毒载量，进一步将维甲酸代谢定位到炎症调节，而不是直接抗病毒。

图 2：SFTSV 感染改变维甲酸代谢酶，并放大炎症因子产生

图 2 | SFTSV 通过代谢酶失调破坏维甲酸生物合成，并在患者和小鼠模型中促进全身性细胞因子风暴。a，健康对照（HC，n = 15）、存活者（SF-S，n = 24）和死亡者（SF-D，n = 7）中维甲酸逐步降低。b、c，人血清样本中维甲酸水平与维生素 A 正相关（b），与 IL-6 负相关（c）；决定系数与 P 值由线性回归分析。d，急性期 SFTSV 患者（SF，n = 10）与健康对照（HC，n = 5）PBMC 中维甲酸代谢酶的转录水平。e，从健康供体获得的 hPBMC 感染 SFTSV 后的维甲酸代谢酶转录水平与病毒复制，MOI = 5，n = 3。f、g，感染 hPBMC 中 IL6 与 IL1B mRNA 表达，分别使用 ALDH1A1 阻断剂 DEAB（10 μM，f）或 CYP26A1 抑制剂 TLZ（10 μM，g）进行药理处理，n = 3。h，SFTSV 感染小鼠在 3 和 5 dpi 的循环维甲酸时间依赖性下降，n = 6。i，3 dpi 时脾脏维甲酸同步降低，n = 3。j，感染小鼠血清 ATRA 与 IL-6 的负相关，n = 18，线性回归分析。k、l，3 dpi 小鼠脾脏中维甲酸代谢酶 ALDH1A1 与 CYP26A1 的转录水平（k）和蛋白水平（l），n = 3 或 4。m，DEAB 或 TLZ 预处理的 SFTSV 感染小鼠骨髓来源巨噬细胞中 Il6 mRNA，n = 4。n，3 dpi 时 SFTSV 感染 WT B6 小鼠脾脏中的 Il6 mRNA 和血清 IL-6 蛋白，预处理组为 vehicle、DEAB 或 TLZ，n = 6。o，5 dpi 时对 SFTSV 感染 WT B6 小鼠进行 vehicle、DEAB 或 TLZ 治疗后，脾组织 Il6 mRNA 与相应血清蛋白浓度，n = 5。数据表示至少两个独立实验的 mean ± s.d.；所有散点图和柱状图的两两比较均使用双侧 Student’s t-test。

图 2 形成了从患者样本到感染模型、再到药理干预的连续证据。它支持 SFTSV 感染与维甲酸稳态失衡存在功能联系，但并不证明 ALDH1A1 或 CYP26A1 是病毒直接靶点；目前证据显示的是感染后这两种酶的表达方向改变，并且改变代谢通量会影响炎症输出。

三、ATRA 降低炎症与组织损伤，但不降低病毒载量

在维生素 A 缺乏小鼠中，ATRA 补充恢复血清维甲酸，并将生存率从 20% 提高到 60%。在对照饮食小鼠中，ATRA 降低肺、肝和脾的炎症因子表达，改善组织病理学改变，但未改变这些器官的病毒载量。

体外结果一致：ATRA 在小鼠骨髓来源巨噬细胞、PBMC、RAW264.7 细胞和人单核细胞中降低 IL1B、IL6、TNF 等炎症读出。转录组和蛋白实验进一步显示，ATRA 主要压低 AP-1 相关的 FOS/JUN 表达与磷酸化，而 NF-κB 和 NLRP3 炎性小体的关键组分未出现同样改变。

图 3：ATRA 抑制巨噬细胞 AP-1 活性，作用不依赖病毒清除

图 3 | 维生素 A 代谢物 ATRA 通过靶向巨噬细胞中的 AP-1 转录活性，抑制 SFTSV 诱导的全身炎症。a，VDD 饮食 WT B6 小鼠在 IFNAR1 阻断和 SFTSV 攻毒后，corn oil 或 ATRA 预处理的生存分析，n = 10；显著性用 log-rank test。b，ATRA 处理 WT B6 小鼠在 3 dpi 时脾、肺、肝中 Il6 mRNA 的降低，n = 3–6。c，ATRA 在 48 hpi 后抑制 SFTSV 感染小鼠骨髓来源巨噬细胞中 Il1b、Il6、Tnf mRNA，n = 3。d，ATRA 预处理抑制从 hPBMC 分离的人单核细胞中 SFTSV 感染诱导的 IL1B、IL6 和 TNF 表达，n = 6。e，ATRA 预处理并在 48 hpi 感染 SFTSV 的 THP-1 细胞 RNA-seq 所测 mRNA 表达热图。FPKM，每千碱基转录本每百万比对 reads 的 fragments 数。f，ATRA 预处理并在 48 hpi 感染 SFTSV 的 THP-1 细胞中 MAPK 信号通路蛋白，n = 6。g，vehicle 或 ATRA 预处理、3 dpi SFTSV 感染 WT B6 小鼠脾脏中的 MAPK 信号通路蛋白，n = 4。h、i，TLZ 预处理、体外 SFTSV 感染小鼠骨髓来源巨噬细胞中 Jun 与 Fos 转录（h）以及 JUN/FOS 蛋白和磷酸化水平（i），n = 6。j、k，TLZ 预处理、3 dpi SFTSV 感染小鼠脾脏中 Jun 与 Fos 转录（j）以及 JUN/FOS 蛋白和磷酸化水平（k），n = 5–6。不同胶上运行的样本均在相同条件下平行处理，并使用同一实验的样本。数据表示至少两个独立实验的 mean ± s.d.；所有柱状图的两两比较均使用双侧 Student’s t-test。

图 3 需要区分“抗炎”与“抗病毒”。ATRA 处理后病毒核衣壳蛋白和病毒载量未下降，说明本文数据并不支持 ATRA 直接抑制 SFTSV 复制；它降低的是感染诱发的巨噬细胞炎症转录程序。体内 MAPK 上游组分的 mRNA 与蛋白变化并不完全一致，但 FOS、p-FOS 与 p-JUN 的降低较为一致，因此作者将重点放在 AP-1 末端转录因子。

四、PPARγ 是 ATRA 抗炎作用的必要环节

作者先在 THP-1 细胞中用 siRNA 敲低 PPARγ。敲低后，ATRA 不再能抑制 IL6、JUN、FOS 及其磷酸化。随后，选择性 PPARγ 拮抗剂 GW9662 在小鼠中逆转了 ATRA 对脾、肝、肺炎症因子和血清 IL-6 的抑制，也消除了组织保护，但仍未改变病毒载量。

更直接的遗传证据来自髓系细胞特异性 PPARγ 缺失小鼠。ATRA 在 Ppargfl/fl 对照小鼠和来源巨噬细胞中降低 Fos、Jun、Il6，在 PpargΔMφ 条件下则失效。生存曲线中，ATRA 将 Ppargfl/fl 小鼠存活率从 60% 提高到 80%，但 PpargΔMφ 小鼠存活率为 30%；这一差异方向一致，但未达到统计学显著。

图 4：药理抑制和髓系特异性敲除均消除 ATRA 的抗炎效应

图 4 | ATRA 通过依赖 PPARγ 的 AP-1 转录重编程减轻 SFTSV 驱动的巨噬细胞炎症。a，SFTSV 感染与 mock THP-1 巨噬细胞的转录组分析，识别差异表达基因。统计显著性由 DESeq2 package 中的双侧 Wald test 评估，校正 P 值用 Benjamini–Hochberg 方法控制 FDR。b、c，PPARγ siRNA 敲低（siPPARγ）消除 ATRA 对感染 THP-1 细胞中 IL6（b）、JUN 和 FOS（c）mRNA 的抑制；siNC 为 scramble negative control siRNA，10 μM ATRA，48 hpi，n = 5–7。d，western blot 中 PPARγ 沉默同时恢复 FOS 与 JUN 的磷酸化。e、f，选择性 PPARγ 拮抗剂 GW9662（GW）在 3 dpi 时逆转 ATRA 对小鼠肝、肺、脾 Il6 的抑制（e）和对血清 IL-6 的降低（f），n = 6。g，western blot 证实 GW9662 加 ATRA 处理后脾脏 IL-6 蛋白回升。h、i，GW9662 与 ATRA 联合处理恢复感染脾脏中 Jun、Fos 转录（h）和 FOS/JUN 蛋白水平（i）。j，原代 PPARγ 缺失小鼠骨髓来源巨噬细胞 PpargΔMφ 在感染后重现 ATRA 对 Il6、Jun、Fos 抑制的丧失，n = 5–6。k、l，髓系特异性 PPARγ 敲除 PpargΔMφ 消除 ATRA 对 SFTSV 感染小鼠脾组织中 Il6、Jun、Fos 转录（k）和蛋白表达（l）的抑制，n = 6。m，PpargΔMφ 小鼠及 Ppargfl/fl 同窝对照在有或无 ATRA 预处理、SFTSV 攻毒后的生存分析，n = 10。不同胶上运行的样本均在相同条件下平行处理，并使用同一实验的样本。显著性由 log-rank test 确定。数据表示至少两个独立实验的 mean ± s.d.；含两个独立变量的比较使用 two-way ANOVA，随后 Tukey’s post hoc test。

图 4 由 siRNA、拮抗剂和条件敲除三种操作组成。它们共同支持：PPARγ 是 ATRA 压低 AP-1 与细胞因子的必要条件。对生存率的影响则应保留统计边界，条件敲除的生存差异未达显著，不能把它写成已完成的生存因果证明。

图 5：ATRA 通过 RXRα–PPARγ 复合体限制 JUN 占据炎症基因启动子

图 5 | ATRA 通过促进巨噬细胞中依赖 PPARγ 的 JUN 隔离，抑制 SFTSV 诱导的炎症反应。a，在有或无 ATRA 处理的 SFTSV 感染 Ppargfl/fl 与 PpargΔMφ 小鼠骨髓来源巨噬细胞中，PPARγ 与 JUN 相互作用的 co-immunoprecipitation 分析，48 hpi，n = 3。IB，immunoblot；IP，immunoprecipitation。b，SFTSV 感染 Ppargfl/fl（上）和 PpargΔMφ（下）小鼠骨髓来源巨噬细胞有或无 ATRA 处理后的 PPARγ 与 JUN 亚细胞定位共聚焦图。细胞核以 DAPI 染成蓝色。白色虚线表示上方面板中细胞用于荧光强度曲线的位置；沿该线绘制各通道荧光强度，以显示核内定位和共定位。c，ATRA 处理 Ppargfl/fl 与 PpargΔMφ 小鼠骨髓来源巨噬细胞中 JUN 结合 Il6、Fos 和 Jun 启动子的 ChIP-qPCR，n = 4–7。d，在表达 RXRα-LBD、PPARγ-LBD 或两者 LBD 的 HEK293T 细胞中进行 biotin-ATRA pull-down，n = 3。e，在有或无 ATRA 处理的 Ppargfl/fl 与 PpargΔMφ 小鼠骨髓来源巨噬细胞中检测 RXRα–PPARγ–JUN 复合物的 pull-down，n = 3。f，SFTSV 感染的 Ppargfl/fl 与 PpargΔMφ 小鼠有或无 ATRA 处理后脾细胞的 co-immunoprecipitation，3 dpi，n = 5。g，SFTSV 感染 Ppargfl/fl 与 PpargΔMφ 小鼠脾细胞中 JUN 结合 Il6 和 Jun 启动子的体内 ChIP-qPCR，n = 5。不同胶上运行的样本均在相同条件下平行处理，并使用同一实验的样本。数据表示至少两个独立实验的 mean ± s.d.；含两个独立变量的比较使用 two-way ANOVA，随后 Tukey’s post hoc test。

图 5 将 PPARγ 的必要性与具体转录机制相连。ATRA 增强 PPARγ 与 JUN 的共沉淀和核内共定位，降低 JUN 在 Il6、Fos、Jun 启动子上的占据；这些效应在 PpargΔMφ 细胞和小鼠中消失。biotin-ATRA pull-down 还显示 ATRA 与 RXRα 结合，PPARγ 只有与 RXRα 共表达时才被共同拉下。

因此，作者提出的模型不是典型的 PPARγ 直接通过 PPRE 抑制炎症基因，而是 RXRα–PPARγ 复合体通过蛋白互作“隔离” JUN，使 AP-1 难以占据靶启动子。该模型得到多种细胞和小鼠实验支持；但 PPARγ 与 JUN 的精确结合界面和构象仍未用纯化蛋白的结构或生物物理实验直接解析。

五、从机制研究到临床应用仍有距离

本文最强的因果证据来自 SFTSV 小鼠模型与巨噬细胞。感染本身可快速降低小鼠血清维生素 A 和维甲酸；DEAB、TLZ、ATRA、GW9662、siPPARγ 及髓系 PPARγ 条件敲除形成相互印证的操作链条，支持 ATRA–PPARγ–JUN 轴限制炎症而不直接清除病毒。

人体部分的证据等级不同。独立验证队列只有 31 名患者，且为横断面设计，无法判断低维生素 A/ATRA 是重症的原因、结果，还是两者共同受感染状态影响。论文提到已启动前瞻性单盲随机对照试验（ChiCTR2300076238），但本文未报告该试验结果。因此，ATRA 不能据本研究被表述为已被临床证实的 SFTS 治疗方案。

论文来源

论文信息：Xin Yu、Jianan Wu、Xiaohong Yin、Mengjia Yue、Yunfa Zhang、Jinxin Meng、Jinyan Xie、Jialei Li、Xiaoai Zhang、Ning Cui、Zhen Wang、Zhi-You Wang、Wen-Wen Zhang、Xinyu Ni、Shuxian Chen、Hao Li、Wei Liu、Shu Jeffrey Zhu。All-trans retinoic acid suppresses systemic inflammation induced by severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in mice。Nature Microbiology，2026 年 7 月 20 日在线发表。

通讯作者及通讯单位：Hao Li，State Key Laboratory of Pathogen and Biosecurity, Academy of Military Medical Sciences, Beijing, People’s Republic of China。Wei Liu，State Key Laboratory of Pathogen and Biosecurity, Academy of Military Medical Sciences, Beijing, People’s Republic of China。Shu Jeffrey Zhu，Department of Critical Care Medicine, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, People’s Republic of China；Department of Veterinary Medicine, College of Animal Sciences, Zhejiang University, Hangzhou, People’s Republic of China。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41564-026-02411-6

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