HFrEF管理已成体系，HFmrEF、HFpEF的“诊疗短板”谁来补齐？非奈利酮的循证答卷

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聚焦HFpEF/HFmrEF诊疗困境：非奈利酮高选择性阻断 MR，实现心衰全分期持续获益。

我国心衰疾病负担持续攀升，每年新增心衰患者约300万例，2023年患病人数已达约1430万，较1990年增幅达208.4%[1]。更值得关注的是，心衰A期（前心衰）约2.45亿人、B期（临床前心衰）约2.93亿人，庞大的高危与临床前人群意味着心衰防控关口亟须前移[2]。此外，左室射血分数（LVEF）≥40%心衰[即射血分数保留的心衰（HFpEF）与射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）]同样是这场战役中最棘手的高地。这类心衰患者占全部心衰病例的一半以上，且患病率仍在随老龄化与代谢性疾病流行持续攀升[1,2]。

心衰中心对HFrEF 已建立成熟管理路径，而 HFmrEF、HFpEF（LVEF≥40% 心衰）仍存在诊断不易、治疗不足、管理缺乏系统性的突出短板。当前心衰中心在HFrEF的管理上已形成较成熟的路径，但LVEF≥40%心衰仍存在“诊断不易、治疗不强、管理不系统”的突出短板。这类患者异质性强、共病多，单纯沿用传统心衰管理路径效果有限，亟须从筛查、评估到随访的全链条优化。面对这一严峻形势，以心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征为视角的全程管理理念正成为破局关键。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮，凭借其靶向抑制盐皮质激素受体（MR）过度活化、抗炎抗纤维化、兼顾心肾双重保护及良好安全性的综合优势，为心衰全程管理提供了贯穿始终的治疗新选择。

疾病洞察：我国心衰负担沉重，心肾共病加速疾病进展

一项纳入23284例≥35岁普通社区人群的前瞻性队列研究，分层对比健康人群、心衰 A/B/C 期受试者长期死亡风险，随访 6 年数据证实：心衰分期与全因死亡风险、心血管死亡风险和非心血管死亡风险呈显著正相关[3]。这一发现强有力地表明：早筛早治、全程管理刻不容缓（图1）。

图1：随着心衰进展，全因死亡风险显著升高[3]

在心衰进展的诸多驱动因素中，慢性肾脏病（CKD）与心衰的“心肾同源共振”尤为值得关注。CKD不仅是心衰的常见共病，更是加速心衰进展的重要推手。心肾之间通过血流动力学改变、神经内分泌激活、炎症与氧化应激等多重机制形成恶性循环。在这一病理闭环中，MR过度活化介导的炎症与纤维化是导致心肾靶器官损伤的关键途径[4]。MR过度活化可导致水钠潴留、活性氧生成/内皮功能受损、炎症反应、纤维化及细胞外基质肥大/重构等多重病理改变且长期持续累积，最终导致心肾功能受损和结构变化[5,6]。

LVEF≥40%心衰的治疗难点，根本原因在于其发病机制复杂——是由全身低度炎症、心肌及血管纤维化、内皮功能障碍、心肌僵硬度增加、肾功能受损及容量调节异常等多种机制共同驱动。换言之，LVEF≥40%心衰是典型的心肾代谢多病共存状态，疾病进展由炎症、纤维化、容量调节异常和心肾互作共同驱动。因此，这类患者的管理不能只聚焦心衰症状，而应转向心、肾、代谢一体化共管。

追本溯源：非奈利酮从机制源头降低心衰发生与进展风险

MR广泛分布于心脏、血管与肾脏等多种组织细胞中，抑制MR过度活化成为兼具心肾保护潜力的关键治疗策略。作为新一代非甾体类MRA，非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，可与MR立体结合，结合位点更多、特异性更高。与甾体类MRA相比，非奈利酮对糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体几乎无亲和力，能够高度选择性地抑制MR[7]。更重要的是，非奈利酮与MR结合后诱导helix 12向外突出形成“非活性构象”，充分抑制转录共调节因子的募集，阻断下游炎症与纤维化相关基因的表达，从而全面发挥抗炎、抗纤维化作用[8]。

非奈利酮通过多通路调控实现从早期到长期的全程心肾保护[9]。在心脏层面，非奈利酮可抑制心肌重构、心肌肥大、炎症与纤维化、内皮功能障碍；在血管层面，可抑制氧化应激、炎症和纤维化，改善血管重塑和僵硬；在肾脏层面，可促进水钠排泄、降低血管容量与血压、抑制肾小球硬化及蛋白尿。

蛋白组学时序研究进一步揭示非奈利酮分层调控通路的时间规律[10]：用药早期4-12 个月，优先阻断 MR 介导的神经体液紊乱，快速改善血流动力学、抑制炎症因子释放；治疗 12-24 个月，持续调控凝血、内皮纤溶系统，为脏器结构修复营造稳定微环境；长期 24 个月以上，纤维化、细胞外基质重塑通路持续显著下调，纤维连接蛋白、骨桥蛋白等促纤维化标志物长期降低。这种分子应答随治疗时长逐步转换的阶段性特征，与大型临床研究所观察到的心血管、肾脏不良事件风险持续下降的临床结局高度契合。

全程获益：非奈利酮在广泛心衰患者中实现持续保护

全景循证：覆盖广泛心肾共病人群

FINE-HEART研究是一项预设的个体患者水平汇总分析[11]，整合了FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF三项Ⅲ期研究，研究旨在评估非奈利酮在LVEF≥40%的心衰、合并 2型糖尿病（T2DM）的CKD患者中对心血管与肾脏结局的疗效及安全性。结果显示，在广泛心肾共病患者中，非奈利酮可显著且持续降低心肾不良风险。具体而言，与安慰剂组相比，非奈利酮可降低心衰住院风险17%（HR：0.83，95%CI：0.75-0.92；P<0.001），降低肾脏复合终点（eGFR持续下降≥50%, 肾衰或因肾衰导致死亡）风险20%（HR：0.80，95%CI：0.72-0.90；P<0.001），心血管死亡风险降低12%（HR：0.88，95%CI：0.79-0.98；P=0.025）。

早期启动、长期获益

FIDELITY、FINEARTS 研究的亚组分析进一步强化了非奈利酮“早期启动、长期获益”的循证依据[12-13]：心衰住院和肾脏获益分别最早出现于治疗后6.1个月（HR: 0.65，95% CI: 0.43-0.999）和10.2个月（HR: 0.59，95% CI: 0.35-0.98），至43个月时可预防肾脏事件216例/10000例患者（95% CI: 95-337 ）、心血管事件180例/10000例患者（95% CI:35-324）。这意味着非奈利酮的使用不应仅放在“最后加药”的环节，而应结合患者风险分层和共病特征，前移到更早阶段进行综合管理。

FINEARTS-HF：直击LVEF≥40%心衰未满足需求

FINEARTS-HF研究[14]纳入6001例纽约心脏病学会（NYHA）心功能II-Ⅳ级、LVEF≥40%的心衰患者，其中中国入组538例。中位随访32个月。研究结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低复合终点（心血管死亡和总心衰事件）风险达16%（RR：0.84，95% CI：0.74-0.95；P=0.007），且用药后28天即可观察到显著疗效差异，获益在整个研究期间持续稳定。

亚组分析进一步证实，非奈利酮的治疗获益具有广泛一致性。具体而言，按照LVEF分层分析，40%-＜50%、50%-＜60%、≥60%各亚组获益一致，无显著交互作用；按照近期心衰事件发生时间分析，≤7 天、7 天-3 个月的患者获益更为显著，提示尽早启动非奈利酮治疗能够带来更大的临床价值[14,15]。在特殊人群中，射血分数改善心衰（HFimpEF）亚组、基线使用或未使用 SGLT2i 的亚组，非奈利酮的获益均保持一致，不受合并用药与疾病状态的影响[16,17]。

FINEARTS-HF研究中除硬终点获益外，非奈利酮还展现出多重临床获益，全面改善心、肾及代谢：

• 减少新发房颤/房扑：FINEARTS-HF研究显示非奈利酮有降低新发房颤/房扑风险的趋势（HR：0.77，95%CI：0.57-1.04；P=0.09）[14]。

• 减少新发糖尿病：FINEARTS-HF预设分析显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低新发糖尿病风险达25%（HR：0.75，95% CI：0.59–0.96；P=0.024）[18]。

• 改善蛋白尿：非奈利酮治疗6个月时即可使UACR较安慰剂下降30%（95%CI：25%-34%），减少新发微量蛋白尿风险24%（HR：0.76，95%CI：0.68-0.83），减少新发大量蛋白尿风险38%（HR：0.62，95%CI：0.53-0.73）[19]。

在安全性方面，非奈利酮表现良好。FINEARTS-HF研究显示，非奈利酮对血钾水平影响较小，平均升高0.19mmol/L，不增加严重高血钾不良事件，同时可明显降低低钾血症风险，且不引起甾体类MRA常见的性激素相关不良反应。

基于前述循证医学证据，非奈利酮作为目前唯一被证实兼具心肾获益的非甾体类MRA，其临床价值已获权威认可。2025年JCS/JHFS指南明确推荐：对于合并T2DM的CKD患者，应用非奈利酮预防新发心衰（Ⅰ，A）；对于有症状的HFpEF/HFmrEF患者，可考虑使用非奈利酮以降低心血管死亡或心衰恶化风险（Ⅱa，B）[20]。

结语

我国心衰疾病负担持续加重，A/B期高危及临床前人群规模庞大；随着心衰分期进展，死亡风险和CKD共病负担显著升高。纵观全程管理格局，心衰的防治不应仅聚焦于C期症状性患者的救治，更应将防线大幅前移至A/B期高危人群。非奈利酮通过选择性阻断MR过度活化，兼具心脏、肾脏和血管保护潜力，为心肾共管提供机制基础。尤其是在LVEF≥40%的心衰患者中，非奈利酮显著降低心血管死亡和总心衰事件风险，疗效早期即可显现，并在不同患者亚组中保持一致；同时可改善蛋白尿相关指标，并具有良好的安全性。

作为目前有确证心肾获益证据的非甾体MRA，非奈利酮为心衰全程管理提供了贯穿始终的循证治疗选择。未来，心衰中心应围绕LVEF≥40%心衰构建“筛查-评估-随访”全链条管理体系，通过质控优化、多学科协作与分级诊疗联动，将“早期启动、长期获益”的理念真正转化为临床实践，让更多心衰患者从心肾共管中切实获益。

专家简介

曾庆春 教授

• 南方医科大学南方医院

• 主任医师，三级教授，博士生导师，心血管内科副主任/党支部书记

• 中华医学会心血管病分会急重症学组委员

• 中国医师协会心血管内科医师分会代谢性心血管疾病专委会委员

• 大湾区心脏协会结构性心脏病分会副主委

• 中国医师协会心力衰竭专业委员会青年委员会常委

• 广东省医师协会心力衰竭专委会常委

• 广东省医疗行业协会心血管疾病管理专委会副主委

• 广东省医学教育协会心脏内科学专委会副主委

• 广东医师协会心血管医师青年专业组副组长

• 广东省精准医学应用学会心脏康复分会副主委

• 广东省基层医药学会心血管专委会副主委、

• 广东省老年保健协会冠心病精准治疗与心脏康复专委会青委会副主委

• 广东省中西医结合学会心律失常专委会副主委、

• 广东省健康科普促进会心血管病防治分会副主委、

• 广东省胸部疾病学会心血管内科学专委会常委、

• 广东省医学会心血管分会心力衰竭学组成员兼秘书等学术任职

姜丽红 教授

• 长春中医药大学附属医院

• 医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师，心内科主任

• 中华中医药学会内科专业委员会常务理事

• 世界中医药联合会内科专业委员会常务理事

• 世界中医药联合会名医传承工作委员会副会长

• 世界中医药联合会高血压病专业委员会常务理事

• 吉林省中西医结合学会脑心同治专业委员会主任委员。

• 主持国家及省部级课题17项

• 获得吉林省科技进步奖三等奖1项

• 吉林省自然科学学术成果奖一等奖1项

• 发表论文60余篇，主编著作5部，副主编3部，发表论文60余篇

• 国家自然科学基金评审专家，中华中医药杂志审稿专家

梁伟钧 教授

• 广东医科大学附属医院

• 心血管内科主任医师，教授，硕士研究生导师

• 曾任广东医科大学附属医院心血管病研究室主任

• 广东医科大学办公室主任

• 广东医科大学人事处处长

• 广东医科大学附属医院调研员

• 现任广东文理职业学院健康学院院长

• 广东省心脑同治委员会常委

• 在30多年的工作中， 一直从事心血管内科的医疗、教学、科研工作，能熟练掌握心血管内科常见病、多发病及疑难危重病症诊断及治疗，尤其是对冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常的诊断及治疗有独到体会和积累了大量临床经验

• 承担省级科研课题2项，市级课题1项，发表SCI论文2篇，中文核心期刊心论文15篇

王红卫 教授

• 汕头大学医学院第一附属医院

• 医学硕士，主任医师，硕士生导师

• 广东省医师协会高血压医师分会副主任委员

• 广东省医学会第一届高血压分会常委

• 广东省医师协会心内科医师分会委员

• 广东省中西医结合学会脑心同治专业委员会常委

• 汕头市医学会心血管病专业委员会委员

• 汕头市心血管病专委会高血压学组组长

参考文献：

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[20]Japanese Circulation Society and the Japanese Heart Failure Society Joint Working Group. JCS/JHFS 2025 Guideline on Diagnosis and Treatment of Heart Failure. Circ J. 2025 Jul 25;89(8):1278-1444.

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