准确捕捉肿瘤异质性！北京大学第一医院等单位合作发文：构建多区域乳腺癌PDO生物库

7月20日，北京大学第一医院/天津医科大学肿瘤医院/河北医科大学第四医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Multi-regional Organoid Biobank Reveals FAK-ACSL1-Driven Doxorubicin-Resistance and Predictive Biomarkers in Breast Cancer”，本研究中，研究人员建立了一个包含来自50名患者、覆盖多个地区的68个患者来源类器官（PDOs）的活体生物样本库，准确保留了原始肿瘤的组织学、基因组和转录组特征。配对分析显示，突变负荷、拷贝数变异和分子亚型具有高度一致性，能够捕捉到肿瘤间的异质性和肿瘤内部的异质性。使用四种临床常用药物进行筛选，发现药物反应存在显著差异，从而建立了可预测药物敏感性的多基因表达特征。联合治疗在异种移植模型中有效抑制肿瘤生长并防止转移。临床上，ACSL1表达升高与疾病进展和生存期缩短相关。综上所述，这些发现揭示了乳腺癌的异质性，确立了预后生物标志物，并阐明了一种多柔比星耐药机制，为合理联合治疗提供了依据。

攻克乳腺癌耐药难题：超越传统分子亚型，构建精准患者来源肿瘤模型

01

乳腺癌（BC）是一种主要的恶性肿瘤，也是全球女性癌症相关死亡的首要原因。尽管在诊断和治疗方面取得了显著进展，但持续存在的药物耐药性仍是实现持久临床疗效的主要障碍。这种耐药性由肿瘤内在异质性和肿瘤微环境驱动，直接导致治疗失败、疾病复发、进展以及生存率下降。

BC在已确立的分子亚型中表现出明显的异质性，这导致其临床行为和治疗反应存在差异。然而，这些亚型的分辨率不足，无法可靠预测个体对药物的敏感性或耐药性，凸显了需要建立更精确反映患者特异性肿瘤生物学的实验模型，以推动精准肿瘤学的发展。

FAK–ACSL1信号通路与肿瘤进展及肿瘤微环境重塑相关

02

为了评估ACSL1信号通路在乳腺癌进展中的临床意义，研究人员在139例乳腺癌样本中检测了FAK–ACSL1通路内各组分的蛋白水平。这些样本包括60对癌旁正常组织，分析采用组织微阵列（TMA）技术。与邻近乳腺组织相比，FAK–ACSL1相关分子的表达在肿瘤组织中显著升高. 值得注意的是，免疫组化染色显示ACSL1表达与TNM分期及组织学分级均呈正相关。使用公开数据集，包括GEO、EGA和TCGA队列的Kaplan–Meier生存分析表明，FAK–ACSL1轴的高mRNA表达与较差的总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）相关。

基于转录特征的ACSL1+细胞，研究人员研究了肿瘤与TME的相互作用是否导致了阿霉素耐药。通过使用CellPhoneDB分析，研究人员推断了不同肿瘤表型背后的细胞间通讯网络。与ACSL1−肿瘤细胞相比，ACSL1+肿瘤细胞与成纤维细胞和内皮细胞的相互作用增加，但与B细胞、浆细胞和NK细胞的交流减少。ACSL1+肿瘤细胞显示出与中性粒细胞富集的CXCL14–CXCR4配体-受体相互作用，表明中性粒细胞招募增强。重要的是，IGF2R表达升高与TCGA-BRCA RNA-seq队列中的预后不良相关。与这些发现一致，ACSL1的高表达与CD66b、α-SMA和Vimentin水平的升高相关，支持了ACSL1在患者肿瘤微环境重塑中的作用。

FAK-ACSL1轴与乳腺癌的临床进展相关

这些数据扩展了之前的发现，并表明FAK–ACSL1信号通路可能通过协调肿瘤与微环境的相互作用来促进乳腺癌的进展。

结论

03

总之，研究人员建立了一个多区域乳腺癌PDO生物库，该生物库能够准确捕捉肿瘤异质性，并实现对治疗耐药性的功能性探究。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76541

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue

★ 5月份热门内容 ★

01

02

03

04

05

06