深度解读：全球双特异性抗体专利格局

双特异性抗体（BsAbs）是一类能够同时靶向两种不同抗原或同一抗原不同表位的抗体分子，相比传统单抗，它可以桥接不同细胞类型或信号通路，提升治疗效果、降低耐药性、减少用药剂量，已经成为肿瘤免疫治疗、自身免疫病和感染性疾病领域的核心研发方向。

从2009年首个双抗Catumaxomab获批，到Blincyto（博纳吐单抗）的临床成功点燃行业热情，再到近年来多个重磅产品陆续上市，双抗赛道已经进入商业化爆发期。与之相伴的，是全球范围内日益激烈的专利竞争——专利布局不仅是企业技术实力的体现，更是未来市场竞争的核心壁垒。

近期，中山大学孙逸仙纪念医院团队在《Nature Biotechnology》发表了全球双特异性抗体专利格局的全面分析，覆盖1995-2023年的3091件专利申请、296个专利家族，从技术趋势、地域分布、核心玩家、疾病应用、靶点格局、技术路线等多个维度，为我们描绘了一幅完整的双抗专利全景图。

01 全球专利趋势：2020年后进入爆发式增长期

从时间维度看，双抗专利的发展可以分为三个阶段：

• 1995-2012年：稳步增长期——基础研究突破和早期临床试验成功推动专利数量平稳上升；

• 2013-2019年：波动上升期——技术路线逐渐成熟，临床价值逐步验证，专利数量波动增长；

• 2020年至今：爆发增长期——专利家族数量从2020年的23个快速攀升至2023年的58个，进入技术创新和商业化的双重加速期。

图1 1995-2023年双特异性抗体专利申请趋势与地域分布

从地域分布来看，全球双抗专利呈现“美日欧主导，中国快速追赶”的格局：

• 美国（14.0%）：作为双抗技术的发源地，凭借强大的生物制药产业和完善的知识产权体系，长期占据领先地位；

• 日本（10.1%）：2017年后专利申请快速增长，政府大力支持生物技术产业，产学研合作紧密；

• 世界知识产权组织（WIPO, 10.0%）：反映了企业全球化专利布局的趋势；

• 欧洲专利局（EP, 9.6%）：德国、瑞士、荷兰、丹麦等欧洲国家传统研发实力雄厚；

• 中国（9.0%）：2017年后专利数量爆发式增长，以康方生物、百济神州为代表的中国企业快速崛起，与国际巨头的差距不断缩小。

特别值得注意的是，2023年成为双抗技术的关键转折点——多个双抗产品集中获批上市，推动行业从实验室研究全面转向商业化落地，专利竞争也随之进入白热化阶段。

02 核心玩家：BMS领跑全球，中国企业快速崛起

在双抗专利申请人排名中，全球Top10机构呈现“药企为主，科研机构参与”的特点：

图2 全球双特异性抗体Top10申请人与发明人合作网络

• 百时美施贵宝（BMS, 346件）：以11.2%的占比稳居第一，依托免疫治疗领域的创新研发、对Medarex等公司的战略收购，以及在癌症治疗领域的全面布局，专利覆盖从生产工艺到治疗应用的全链条；

• 罗氏（Roche, 275件）：凭借CrossMAb技术平台和CD20×CD3双抗Glofitamab等产品，持续巩固双抗领域的领导地位；

• 强生（Johnson & Johnson, 226件）：EGFR×c-Met双抗Amivantamab在非小细胞肺癌领域的成功，奠定了其在实体瘤双抗领域的优势；

• Genmab（218件）：DuoBody平台技术全球领先，与强生等药企的深度合作，使其在血液肿瘤领域成果丰硕；

• 纪念斯隆凯特琳癌症中心（196件）：排名第五的科研机构，体现了基础研究在双抗技术创新中的核心作用。

此外，Medarex、MacroGenics、Merus、阿斯利康、Celldex也进入全球Top10。而中国企业如康方生物等，通过技术创新和专利布局，正在快速缩小与国际巨头的差距——全球首个PD-1×CTLA-4双抗卡度尼利单抗在中国获批，就是中国双抗研发的重要里程碑。

从合作网络来看，双抗研发呈现“产学研深度协作”的特点，R. Attar、P. Parren、E. Bonvini等核心发明人占据网络关键节点，研究团队之间的频繁合作，正在加速技术突破和临床转化。

03 疾病应用：肿瘤仍是核心，非肿瘤领域快速拓展

从专利的疾病应用分布来看，双抗的治疗场景正在不断扩大，但肿瘤领域依然占据绝对主导：

图3 双特异性抗体疾病应用分布与热门靶点

• 实体瘤（45.3%）：占比最高，2017年后专利数量大幅增长，2020-2023年加速爆发，覆盖肺癌、胆道癌、胰腺癌等多种实体瘤；

• 血液肿瘤（11.1%）：双抗TCE技术在血液肿瘤中的成功，推动了该领域的专利增长，同时有15.6%的专利同时覆盖血液和实体肿瘤；

• 非肿瘤领域（28.0%）：占比接近三成，覆盖自身免疫病、心血管疾病、哮喘、病毒感染等，体现了双抗技术从肿瘤向更广泛疾病领域拓展的趋势。

特别值得关注的是眼科领域的突破：罗氏的Faricimab（VEGF-A×ANG-2）获批用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME），证明了双抗在非肿瘤领域的巨大临床价值。

04 靶点格局：CD3仍是核心，新组合不断涌现

靶点的选择是双抗研发的核心，也直接反映了技术路线和治疗方向。从专利统计来看：

热门靶点Top15

CD3相关靶点占据了双抗专利的约三分之一，是绝对的核心靶点——CD3双抗通过同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，发挥T细胞重定向的抗肿瘤作用，在血液肿瘤和部分实体瘤中取得了突破性进展。

紧随其后的热门靶点包括PD-1、VEGF、EGFR、ANG-2、LAG-3、PD-L1、BCMA、c-Met等，覆盖了免疫检查点、肿瘤血管生成、肿瘤信号通路等多个方向。

热门靶点组合

最受关注的靶点组合包括：

• VEGF-A × ANG-2：眼科疾病和抗肿瘤血管生成；

• PD-1 × LAG-3：双免疫检查点抑制，增强T细胞抗肿瘤作用；

• CD3 × BCMA：多发性骨髓瘤治疗；

• HER-2 × HER-3：实体瘤精准治疗；

• CD3 × CD20：淋巴瘤治疗；

• CD3 × CD19：白血病治疗。

这些热门靶点组合的广泛布局，充分体现了双抗技术在应对复杂疾病挑战中的巨大潜力。而AI技术的融入，正在进一步加速靶点发现和组合优化——通过整合多组学数据、预测功能性抗原对，AI正在为双抗研发带来新的范式。

已上市双抗产品一览

截至2024年，全球已有14款双特异性抗体获批上市，覆盖血液肿瘤、实体瘤和非肿瘤领域：

表1 FDA批准的双特异性抗体

05 技术路线：IgG格式主导，作用机制多元化

双抗的结构形式和作用机制，直接决定了其成药性、生产难度和治疗效果。从专利统计来看，双抗技术呈现“结构多样化、机制多元化”的特点。

图4 双特异性抗体结构形式与作用机制分布

结构形式：IgG仍是主流，新兴格式不断涌现

• 双特异性IgG（44.9%）：占比最高，凭借高稳定性、长半衰期、与现有生产平台兼容的优势，是研发者的首选格式，多个已上市产品均为该格式；

• 单链抗体scFv（14.2%）：分子量小，组织穿透性强，在血液肿瘤和眼科疾病中表现突出，如Blincyto和Hemlibra；

• 抗原结合片段Fab（10.1%）：结构简单，免疫原性低，适合局部给药；

• 新兴格式：双可变结构域免疫球蛋白（DVD-Ig, 6.4%）、Fc融合蛋白（5.7%）、VHH串联体（3.7%）等多种格式同步发展，体现了双抗技术的多样性。

• T细胞重定向（34.1%）：最主要的作用机制，通过CD3结合T细胞，另一端结合肿瘤抗原，将T细胞募集到肿瘤部位发挥杀伤作用，是免疫治疗的核心方向；

• 信号通路调控（21.6%）：同时阻断两条肿瘤信号通路，提升抗肿瘤效果，如EGFR×c-Met双抗；

• 共刺激受体抑制（15.2%）：双免疫检查点抑制，增强抗肿瘤免疫应答；

• 其他机制：抗原螯合与清除、双免疫细胞激活、NK细胞重定向、药物靶向递送等，在特定疾病场景中发挥重要作用。

未来双抗技术的发展，不仅在于优化现有机制，更在于探索针对特定适应症的新型分子设计，进一步提升临床价值。

06 挑战与展望：创新与平衡，AI加速研发行业挑战：专利丛林与转化难题

尽管双抗技术发展迅速，但仍面临多重挑战：

• 规模化生产挑战：双抗结构复杂，生产难度远高于传统单抗，成本控制和质量稳定是行业共性难题；

• 结构优化与免疫原性：需要在提升疗效的同时，降低免疫原性、优化药代动力学性质；

• 专利丛林问题：热门领域专利重叠度高，知识产权纠纷增多，可能延缓新药研发和商业化进程；

• 临床转化效率：从实验室发现到临床成功的转化率仍有待提升，需要更精准的靶点选择和临床设计。

第一，技术创新持续加速。AI驱动的抗体发现、结构优化和自动化生物制药平台，正在大幅缩短双抗研发周期，提升成功率。AI不仅能加速靶点发现，还能优化分子结构，解决稳定性、免疫原性等关键问题。

第二，应用领域持续拓展。双抗正在从肿瘤向自身免疫病、眼科疾病、心血管疾病、感染性疾病等更广泛的领域拓展，治疗边界不断扩大。

第三，全球竞争格局重塑。美国仍保持领先，但中国和日本的快速崛起正在改变全球双抗创新格局。中国企业在PD-1相关双抗等领域已经实现局部领先，未来有望在全球市场中占据更重要的地位。

总体而言，双特异性抗体正在引领下一代抗体药物的发展浪潮。技术创新、临床转化和知识产权布局，将是决定企业未来竞争力的三大核心要素。而学术界、产业界和监管机构的紧密合作，将推动双抗技术更好地惠及全球患者。

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