上海
肿瘤细胞呈现癌基因依赖的转录爆发与复制起始异常等特征【1】，在驱动恶性增殖的同时，不可避免加剧转录-复制冲突（TRCs）【2】。TRCs若未有效解除，将诱发复制压力及DNA双链断裂，导致基因组不稳定，此脆弱性为肿瘤靶向治疗提供了契机【3】。
复制过程中，RNA聚合酶的停滞常因TRCs而发生，并促进R-loop的形成——即新生RNA与DNA模板链杂交，同时使非模板链以单链DNA（ssDNA）形式被置换出来。尽管R-loop在特定生理条件下具有重要调控功能，但其异常累积会暴露ssDNA，增加核酸酶攻击风险，并破坏复制保真性，最终诱发DNA损伤。为应对这一威胁，细胞进化出多种R-loop清除机制，包括核糖核酸酶RNASEH1对RNA链的切割，以及解旋酶对RNA-DNA杂交体的解离【4】。此外，研究发现m6A修饰在R-loop RNA上富集，但其在R-loop稳态调控中的具体机制尚待阐明【5】。
在RNA代谢层面，RNA外切体作为一种保守的3'-5'加工复合体，可通过解旋RNA-DNA杂交链和降解RNA抑制R-loop生成。然而，细胞内还存在不依赖RNA外切体的其他3'-5'外切酶，它们是否具备直接且特异性地消解R-loop的能力，目前仍是一个有待解决的科学问题。
2026年7月20日，天津医科大学石磊/余鹰团队联合上海交通大学药学院张健团队与中国医学科学院肿瘤医院吴晨团队在Molecular Cell杂志上合作发表了题为RNA exonuclease REXO4 resolves m6A-marked R-loops and suppresses anti-tumor immunity的研究成果。该研究揭示了RNA外切酶REXO4在m⁶A修饰引导下通过3′-5′外切酶活性清除启动子近端R-loop，抑制DNA损伤发生，同时逃避肿瘤免疫监视，而靶向REXO4协同PD-1阻断可激活抗肿瘤免疫应答、拮抗鳞状细胞癌进展。
研究人员发现，REXO4是维持基因组稳定性的重要调控因子，其通过3′-5′外切酶活性切除R-loop中的RNA链，缓解TRCs并保护复制叉稳定性。进一步研究发现，R-loop中的RNA m6A修饰作为一种表观转录修饰信号，通过招募识别蛋白YTHDF2促进REXO4定位至启动子附近的染色质区域，使REXO4能够精准发挥R-loop降解功能。REXO4功能缺失或催化活性破坏导致R-loop积累，引起DNA双链断裂、复制压力增加以及基因组不稳定。
研究人员进一步发现，REXO4介导的R-loop清除不仅影响基因组稳定性，同时参与调控肿瘤免疫逃逸。异常DNA损伤和胞质DNA积累可激活cGAS-STING信号通路，诱导Ⅰ型干扰素产生并促进免疫细胞浸润。在肿瘤模型中，REXO4缺失导致R-loop依赖性DNA损伤增加，激活cGAS-STING介导的抗肿瘤免疫反应，促进CD8⁺ T细胞募集并抑制鳞状细胞癌进展。进一步研究发现，REXO4的特异性抑制剂与PD-1免疫检查点阻断可以产生协同抗肿瘤效应。
该研究鉴定了RNA外切酶REXO4作为一种新型R-loop消解因子，能够通过3′-5′外切酶活性降解R-loop中的RNA链，从而维持基因组稳定性；揭示了m6A修饰通过YTHDF2介导REXO4靶向募集至R-loop位点的新机制，为理解R-loop稳态调控及开发靶向R-loop代谢的肿瘤治疗策略提供了新的理论依据。
天津医科大学博士后张杰友，包凯文以及西安交通大学第一附属医院侯雅燕博士是该论文的共同第一作者。天津医科大学石磊教授，余鹰教授，上海交通大学药学院张健教授与中国医学科学院肿瘤医院吴晨教授为本文的共同通讯作者。
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.06.036
制版人： 十一
参考文献
1.Bowry, A., Kelly, R.D.W. & Petermann, E. Hypertranscription and replication stress in cancer.Trends in cancer7, 863-877 (2021).
2.Milano, L., Gautam, A. & Caldecott, K.W. DNA damage and transcription stress.Molecular cell84, 70-79 (2024).
3.Cybulla, E. & Vindigni, A. Leveraging the replication stress response to optimize cancer therapy.Nature reviews. Cancer23, 6-24 (2023).
4.Lockhart, A. et al. RNase H1 and H2 Are Differentially Regulated to Process RNA-DNA Hybrids.Cell reports29, 2890-2900.e2895 (2019).
5.Yang, X. et al. m(6)A promotes R-loop formation to facilitate transcription termination.Cell research29, 1035-1038 (2019).
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