朱慧教授：从诊疗争议到登顶JCO，广泛期小细胞肺癌患者一线治疗后仅脑转移，要不要换二线方案？

为了向中国临床医生精准传递这一重磅研究的学术价值，梅斯医学特邀主要研究者（PI）朱慧教授，围绕研究设计背后的核心理念及临床意义进行深入解读，现将采访内容整理成文，以飨读者。

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）具有极高的侵袭性，且易发生脑转移。尽管免疫联合化疗已成为ES-SCLC的一线标准治疗，但现有证据表明一线免疫治疗并不能明确降低后续颅内进展的风险，此时应维持原方案并加强脑部局部治疗，还是更换二线全身治疗，尚缺乏共识。

近期，山东省肿瘤医院朱慧教授团队在医学顶级期刊Journal of Clinical Oncology（JCO）发表了一项题为”Multicenter Cohort Study of Original or Substitute Systemic Therapy With or Without Brain Radiotherapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer With Brain-Only Progression After First-Line Treatment“多中心回顾性队列研究，旨在探索ES-SCLC一线治疗后仅脑进展患者的二线治疗优选策略，结果发现继续原系统治疗联合脑放疗，相比直接更换全身治疗方案，能显著延长患者生存。

为了向中国临床医生精准传递这一重磅研究的学术价值，梅斯医学特邀主要研究者（PI）朱慧教授，围绕研究设计背后的核心理念及临床意义进行深入解读，现将采访内容整理成文，以飨读者。

梅斯医学：朱教授您好，首先祝贺您和您团队在顶刊JCO发表这项关于ES-SCLC一线治疗后发生脑内孤立进展治疗策略的最新临床研究成果。请问您牵头开展这项多中心队列研究的初衷是什么？这部分患者在真实世界临床实践中面临着哪些未被满足的治疗困境？

朱慧教授：首先感谢大家对这项研究的关注。这项研究的初衷，其实来自我们山东省肿瘤医院肺癌多学科协作（MDT）团队的一次病例讨论。当时有一个ES-SCLC患者，颅外病灶都很稳定，初始没有脑转移，但在治疗过程中发生了脑转移。提交到MDT后，大家针对这个病例发表了不同见解。MDT团队中不同科室的专家，包括影像专家、病理专家，也有放疗科、外科和呼吸肿瘤内科的专家，针对该病例的意见产生了很大分歧。

肿瘤内科专家认为，小细胞肺癌出现脑转移，就意味着远处转移层面的治疗失败，可能需要换用二线治疗。比如原先用一线化疗的，可能要换二线化疗；原先用免疫维持治疗的，可能需要加用化疗。但放疗科医生可能认为这个患者颅外病变很稳定，是在免疫维持治疗过程中出现了颅脑进展，可能只需要加用脑部放疗即可。当时在场专家的意见非常不统一，争论也比较激烈。

基于这样的背景，我们开展了这项回顾性分析。这样的临床问题很难作为前瞻性研究去开展，因为要纳入这类“颅外稳定、单纯脑进展”的患者开展临床试验，面临着很多现实困难，几乎是不可能完成的。

之所以提出“只做脑放疗”这个思路，是因为我们在2023年在Cancer杂志发表了一项研究，发现对于初始没有脑转移的ES-SCLC患者，一组接受化疗联合免疫治疗，一组仅接受化疗，结果联合免疫组和单纯化疗组的脑转移发生率完全一致。也就是说，对于初始无脑转移的患者，加入免疫治疗并没有降低脑转移发生的风险，也没有延缓脑转移发生的时间。这个现象与驱动基因阳性患者使用TKI类药物截然不同，该药物不仅治疗脑转移疗效好，还能降低脑转移发生风险、延缓脑转移发生时间。所以，前期在Cancer杂志发表的研究，为我们提出这个科学问题奠定了基础。

随后，复旦大学肿瘤医院朱正飞教授团队也发表了相似的研究，结果发现对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，免疫治疗同样并未降低脑转移的发生或延缓脑转移发生的时间。可以说，免疫治疗对肺癌晚期患者能提高整体疗效，但对于没有脑转移的患者，似乎并不能起到降低或延缓脑转移发生的作用。

基于前期工作积累，而且由于我们在临床实践中经常遇到这类问题，我们与上海胸科医院蔡旭伟教授、天津肿瘤医院赵路军教授本来就有全国多中心数据库，所以就顺理成章地把数据库中的患者拿出来做了分析。这就是这项研究的发起缘由。

梅斯医学：这项研究纳入了多中心的ES-SCLC一线治疗后仅脑进展患者，设置了继续原全身治疗+脑放疗，更换新全身治疗+脑放疗及仅更换新全身治疗不同治疗组。能否请您介绍一下研究入组患者的基线核心特征？研究中通过哪些方法控制混杂因素，以保证不同治疗组间的可比性？

朱慧教授：这是一项回顾性研究，我们根据患者真实治疗模式进行了分组分析。第一组是出现脑转移后只做脑部放疗、不改变全身治疗方案的患者；第二组是改变全身治疗策略（如免疫维持基础上加用化疗），同时加用脑部放疗的患者；第三组是仅改变全身治疗策略、不加脑部放疗的患者。

我们就根据这三种治疗模式进行了分析。当然，大家可能会问，为什么这样一个回顾性分析能够发表在JCO杂志上？因为回顾性研究的混杂因素非常多，包括基线特征等。如果按照既往回顾性研究的方法，仅做简单的匹配或倾向性评分匹配（PSM），肯定远远达不到顶刊发表的要求。

在研究过程中，我们非常幸运得到了统计学专家的帮助。投稿后，JCO杂志给予了很好的评价。首先是临床专家认为，这个问题是临床中经常遇到的，而且前瞻性研究无法解决。随后，他们又提出了一些细节方面的修改建议，进一步完善了结果，使其更加丰满。同时，我们也遇到了一位统计学专家，提出了很好的统计学修改意见，包括加权处理、多重比较校正等。其实这些统计学问题我们自己无法完成，但那位老师给了我们很好的建议。

梅斯医学：结果显示，仅脑进展的ES-SCLC患者延续原全身方案联合脑部放疗，生存获益显著优于更换全身治疗方案，这一结论打破了部分临床医生“进展即换药”的固有思维，您如何通俗解读这一核心结果，其背后的肿瘤学机制是什么？

朱慧教授：脑转移和颅外转移的机制是不一样的。在小细胞肺癌中，血脑屏障对免疫药物或化疗药物的阻碍作用并不是唯一因素，可能同时存在免疫微环境的作用。颅外病灶很稳定，说明患者对原治疗方案是敏感的。而脑作为免疫豁免器官，在药物维持过程中容易发生进展，因此脑进展成为很多患者首要失败模式。

这是颅外器官和颅内对免疫治疗的反应不同最基本的机制。如果说全身治疗有效、仅颅内进展，那恰恰说明整体治疗策略是有效的，只是脑部情况特殊。研究显示保持原有全身治疗不变，仅加用脑部放疗能带来更好的疗效，这进一步印证了在小细胞肺癌脑转移免疫微环境方面的一些机制猜想。

梅斯医学：研究发现全脑放疗与立体定向放疗等不同放疗模式的生存差异并不显著，这一结果对临床放疗方案选择有何指导意义？针对不同脑转移病灶数量、大小的仅脑进展患者，您团队是否有个体化的放疗推荐策略？

朱慧教授：这项研究确实比较了脑放疗的不同模式。近年来，FIRE研究和去年年底发表在JCO杂志的研究都显示，对于小细胞肺癌脑转移，立体定向放疗（SRS）的疗效优于全脑放疗，尤其是病灶少于10个的患者。我们医院SRS起步相对晚一些，因为射波刀引进较晚，近几年才用得越来越多。在本研究中，我们比较了SRS和全脑放疗，可能受到样本量的限制，加上SRS应用比例还不够多，所以三种放疗模式在疗效上未显示出显著差异。

需要强调的是，这项研究的主要目的并不是专门比较脑放疗模式，所以不能直接得出哪种模式更好的结论。因为脑放疗的临床情境不尽相同，我们也没有以脑放疗作为终点来做专门的设计。

梅斯医学：本研究结果强有力地支持了“基于进展部位导向”的精准治疗理念，为SCLC脑转移患者的个体化治疗提供了重要的临床指导。您认为该领域未来还有哪些值得深入探索的方向？您和团队接下来有哪些相关的研究计划？

朱慧教授：这项研究确实有一些局限性。首先，它仅限于化疗联合免疫治疗的时代背景。现在DLL3 T细胞衔接器（TCE）已经上市，今年DeLLphi-304研究显示了其对脑转移患者颅内控制的良好疗效。我们在文章中特别强调了，这项研究不能代表新药上市后的治疗模式。

第二，我们非常希望能就这个问题开展前瞻性研究，但很多专家论证过，这个临床问题开展前瞻性研究确实非常困难。目前我们还没有启动前瞻性研究的计划。

第三，机制层面还需要更多探索。另外，在亚组分析中我们发现，在维持治疗过程中出现进展的患者，加用脑放疗的疗效更好；初始没有脑转移，颅内控制超过7个月才发生脑转移的患者，加用脑放疗的效果最优。这意味着我们需要优选人群，并非所有患者都适合这种治疗模式。

第四，关于未来方向。我们也在策划前瞻性研究，但可能更加侧重放疗技术层面，比如SRS与全脑放疗的选择。尤其是对于颅外控制较好的患者，我们更注重提升生存质量，因此可能在放疗模式方面做更多探索。