IF 30.4《Exploration》复旦大学洪佳旭：靶向眼表的核酸水凝胶用于高效治疗干眼症！

干眼是一种表现为眼干、眼痛等不适症状的常见眼科疾病，显著影响患者生活，甚至导致视力下降及致盲，然而中重度患者缺乏理想的治疗手段。传统滴眼液受限于角膜屏障和泪液清除，药物生物利用度仅5%~10%，往往需要高浓度频繁给药，且停药后易反弹。长期使用免疫抑制剂则面临依从性差及眼压升高等副作用风险。

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科洪佳旭团队联合上海交通大学张川团队在《Exploration》（影响因子30.4）发表研究《一种靶向眼表的核酸水凝胶用于高效治疗干眼症（An Ocular Surface-Targeting Nucleic Acid Hydrogel for Efficient Dry Eye Disease Treatment）》，基于“化屏障为靶点”的理念，开发了一种MUC1适配体修饰的siRNA自组装核酸水凝胶。该水凝胶通过适配体主动靶向眼表粘蛋白，显著延长水凝胶药物角膜滞留时间，并在泪液稀释和眨眼剪切力作用下逐步降解为纳米凝胶颗粒，实现siRNA（Small interfering RNA，短干扰RNA、沉默RNA）的高效胞内递送，在干眼模型中取得了优异的治疗疗效，显著控制干眼的病情。

研究背景：眼表屏障与炎症环路——干眼治疗的“双重困境”

炎症在干眼发病中处于核心地位，因此减轻眼表炎症成为治疗干眼症的关键。靶向炎症核心通路基因的siRNA疗法有望从源头打断这一环路。siRNA疗法通过发现致病的“坏蛋蛋白”，并找到它的“生产指令（mRNA）”，派出“碎纸机（siRNA）”将指令撕掉，达到治疗的目的。

然而，siRNA分子量大且带负电荷，在无载体保护下极难穿透角膜，这也是全球首个进入临床的干眼siRNA药物Tivansiran疗效不及预期的潜在原因之一。

材料设计：自组装核酸水凝胶——承载siRNA的“智能炮弹”

研究团队利用可编程DNA自组装技术，将Y型DNA基元与炎症调控基因siRNA交联剂通过粘性末端杂交，一步法构建三维核酸水凝胶，并在Y基元中嵌入MUC1适配体以实现眼表主动靶向。如同组装乐高积木一般，“GPS导航仪”（适配体）被安装到“快递车骨架”（Y型DNA）上，绳索将好多辆“快递车”连成一张巨大凝胶网，网里密密麻麻挂着“消炎包裹”（siRNA）。这团凝胶在瓶子里像果冻，一挤就变稀，滴到眼睛上又变回“果冻”趴住，并且靠“GPS”牢牢粘在眼表上，不会被泪水马上冲走。

该水凝胶具备剪切变稀的可注射特性——静态时，水凝胶的分子链像纠缠在一起的毛线团，互相勾着，显得很稠厚。而受到滴眼药水挤压力、眨眼时摩擦力的剪切力时，这些纠缠的分子链被外力扯开，整体黏度突然下降，变成像水一样的稀薄液体，容易从瓶口滴出或涂开。滴到眼睛上，外力消失，它又迅速恢复成凝胶态，像胶水一样黏在眼表，不会被泪水马上冲走。这一特点便于滴眼给药。

在泪液稀释与眨眼剪切力作用下逐步降解为纳米凝胶颗粒，并响应性释放siRNA，实现药物的时空可控递送。

体外验证：适配体介导主动靶向，高效沉默炎症调控基因

MUC1适配体修饰使人角膜上皮细胞对水凝胶的摄取效率较未修饰组提升6.1倍，而MUC1阴性细胞系几乎无摄取，证实主动靶向特异性。

在LPS（脂多糖）诱导的炎症模型中，MUC1-siRNA水凝胶呈剂量依赖性敲低目标蛋白表达，炎症调控基因mRNA敲除效率达约60%；在巨噬细胞-上皮细胞共培养体系中，其显著下调多种促炎因子分泌，效果与环孢素A相当，而非靶向或游离siRNA效果微弱。

体内疗效：显著延长眼表滞留，逆转干眼病理损伤

活体成像显示，MUC1-siRNA水凝胶眼表荧光信号维持超过30分钟，而无适配体组迅速衰减，证实靶向显著延长滞留时间。

在干眼症小鼠模型中，连续14天给药后，该水凝胶组角膜染色评分显著低于各对照组，角膜接近正常，泪液分泌恢复，角膜基质空泡减少、上皮厚度恢复，结膜杯状细胞数量和分布明显改善，细胞凋亡最少。转录组学显示治疗组角膜基因表达谱接近正常，炎症相关信号通路被显著抑制，促炎因子表达降至最低；同时巨噬细胞向抗炎M2表型转化，眼引流淋巴结Th17细胞比例下降。主要脏器组织学未见异常，证实良好生物安全性。

总结与展望

该研究基于“化屏障为靶点”的独特理念，利用自组装核酸水凝胶技术，将MUC1适配体主动靶向、siRNA可控释放与基因调控功能整合于单一平台，成功解决了眼表药物递送效率低下的核心难题。通过精准沉默有效阻断了干眼炎症恶性循环，在小鼠模型中实现了角膜修复、泪液恢复和免疫微环境重塑等多维度疗效。

洪佳旭团队长期深耕干眼及其他眼表疾病的创新药械研究，致力于将核酸药物、递送系统等前沿技术与眼科临床需求深度融合，解决未被满足的临床痛点。

该核酸水凝胶平台具有序列可编程的通用性，未来通过更换siRNA序列和适配体，可拓展至多种眼表疾病的精准治疗，有望为眼科核酸药物临床转化开辟新路径。

来源： 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院